N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺，常温常压下为白色至浅黄色固体粉末，具有显著的碱性和优异的化学稳定性。N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺主要用作医药化学中间体，它在医药生产领域中主要用于药物分子索拉非尼的工业合成。
制备方法
图1 N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺的制备方法
将吡啶-2-甲酸（5 g，41.0 mmol）溶于含DMF（6.0 mmol）的无水四氢呋喃（8 mL）中，加热至50°C后缓慢加入氯化亚砜（10.0 mL，140.0 mmol），升温至70°C反应16小时。反应结束后将反应混合物冷却至室温稀释反应液，用甲苯洗涤（两次）后减压干燥得暗紫色液体，向该粗品（4.24 g）中分批加入40%甲胺水溶液（20 mL，0.6 mol），于0-10°C搅拌4小时后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取（三次），有机相经无水硫酸钠干燥并减压浓缩得暗棕色油状物，最后通过柱层析（二氯甲烷/丙酮）纯化获得目标产物分子N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺。[1]
芳香亲核取代反应
图2 N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺的芳香亲核取代反应
向对氨基苯酚（1当量）的N,N-二甲基甲酰胺溶液（0.5 M）中加入叔丁醇钾（1.1当量），室温搅拌30分钟后加入N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺（1当量）和碳酸钾（0.5-1当量），于80°C搅拌反应18小时，冷却至室温后将残留物溶于乙酸乙酯或二氯甲烷，依次用水和饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，最后通过硅胶柱层析（乙酸乙酯/正己烷）、或重结晶进行纯化即可得到产物。[2]
医药应用
N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺结构中的吡啶环和酰胺基团分别具有亲脂性和亲水性，可应用于医药领域生产领域中，如N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺是合成抗癌新药索拉非尼的重要中间体。索拉非尼，是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物，可用于治疗对标准疗法没有响应或不能耐受之胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞，能选择性地靶向某些蛋白的受体，被认为在肿瘤生长过程中起着一种分子开关的作用。
参考文献
[1] Prachi, Ramteke; et al, A Practical and Efficient Method for the Synthesis of Sorafenib and Regorafenib, SynOpen 2023, 7, 422-429.
[2] Patterson, Jaclyn R. ; et al, Identification of Diarylurea Inhibitors of the Cardiac-Specific Kinase TNNI3K by Designing Selectivity Against VEGFR2, p38α, and B-Raf, Journal of Medicinal Chemistry 2021, 64, 15651-15670.