吡嗪自1888年首次合成以来叫,该类化合物已广泛应用于香精、香料及医药和农药等领域，近年来已成为国内外研究的热点。3-氨基吡嗪-2-羧酸是合成利尿剂Amiloride和降血压药物Antihypertensive的重要中间体。目前,文献报道的3-氨基吡嗪-2-羧酸的合成方法中有两种:一是由2,3-二甲酰胺吡嗪通过霍夫曼降解得到,但是此类方法收率较低;二是由蝶啶酮在强碱性条件下开环得到,由于蝶啶酮的价格较高,造成生产成本加大，也不适合工业化生产。综合考虑产品的收率、纯度和经济因素，本文设计了新的合成路线,研究了以氰乙酸甲酯为起始原料,合成得到目标产物。
合成方法[1]
1、6-氨基-2,4-二羟基嘧啶(I)的合成
在装有机械搅拌,回流冷凝管,温度计和恒压滴液漏斗的100mL的四口瓶中,加人无水乙醇50mL,钠2.8g(120mmol),配制醇钠溶液，然后加入尿素6g(100mmol),待尿素溶解完全后;控温在40℃以下,滴加氰乙酸甲酯5.5mL(50mmol)。滴加完毕后升温至回流反应4h,生成大量的白色固体，停止加热,除去溶剂,降至室温,加入适量水溶解固体,用盐酸调节pH=7左右,析出大量的固体,过滤,水洗,烘干,得白色粉末状固体16.1g,收率96%,纯度98.4%。
2、6-氨基-2,4-二羟基-5-亚硝基嘧啶(II)的合成
在装用机械搅拌,温度计的100mL三口瓶中，加入水50mL,搅拌下加入亚硝酸钠5.6g(81mmol),待溶解后加入I 6.35g(50mmol),在5~10℃下滴加40%硫酸,至pH=2左右,同时液相检测跟踪原料<0.5%时,停止反应,生成大量的玫瑰红色固体,过滤,水洗,烘干,得玫瑰红色固体II 7.3g,收率94%,纯度98.7%。
3、2,4-二羟基蝶啶酮(III)的合成
在装有机械搅拌,温度计和回流冷凝管的250mL三口烧瓶中,加入化合物II 3.2g(20mmol)和80℃的水30mL,搅拌均匀,分次加入保险粉7.5g(43mmol),加完后搅拌20min,升温至回流3h,溶液由红色变成黄色，停止反应，冷至室温,降至5℃以下,过滤,乙醇洗涤,烘干,得黄色固体5,6-二氨基尿嘧啶亚硫酸盐,收率为73%。然后将其与含有亚硫酸氢钠5.6g<54mmol),40%乙二醛(3.9g)的40mL 70℃的水溶液一并加入到反应瓶中,搅拌片刻,加入36%盐酸6.0mL,升温至90℃保温3h,反应毕,过滤除去未反应的固体，滤液用氨水调节pH=9~10,析出大量固体，冷至5℃,过滤,醇洗，烘干,得淡黄色固体1.82g,收率82.7%,纯度为96.9%。
4、3-氨基吡嗪-2-羧酸(IV)的合成
在反应器中加入化合物III 8.2g(50mmol),氢氧化钠4g(100mmol),水30mL,加压升温至175℃保温3h,降至室温,用30%盐酸调节pH=2~3,析出固体,过滤,脱色处理,得淡黄色固体3-氨基吡嗪-2-羧酸IV 3.8g,收率56%,纯度99.1%,m.p=226~228℃。
参考文献
[1]谭成侠,张向阳,黄伟,等. 3-氨基吡嗪-2-羧酸合成新工艺的研究[J]. 浙江工业大学学报,2012,40(6):639-641. DOI:10.3969/j.issn.1006-4303.2012.06.011.