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雌马酚的药理研究

发布日期:2020/3/26 8:24:04

背景及概述[1][3]

近年来,大豆异黄酮(soybeanisoflavones,SI)生物学作用引起高度重视。研究发现,以大豆素(daidzein,Dai)和染科木黄酮(genistein,Gen)为主要成分的大豆异黄酮,具有非常广泛的生物学特性,如雌激素样作用、抗氧化、调节细胞周期等,可以预防多种严重困扰人类健康的疾病,包括骨质疏松症、阿尔兹海默病(AD)、动脉硬化,以及乳腺癌、前列腺癌等。雌马酚具有更高的抗氧化活性和内质网亲和力。已有文献表明,雌马酚通过抑制内质网应激,缓解载脂蛋白 E 缺陷小鼠的动脉粥样硬化。

制备[1]

1)化合物(B)的制备

于洗净干燥的1000ml反应瓶中投入50g(0.1968mol)大豆苷元、300g1,2- 二氯乙烷、95g(0.9314mol)醋酐以及12g浓硫酸。投毕,升温至60℃反应4h, 反应完毕,减压回收1,2-二氯乙烷,回收完毕,将剩余物反加至冰水混合液中, 析出大量结晶,过滤,干燥,得类白色固体55g。即为化合物(B)。收率:82.66% (以化合物A计算)。熔点:187.2-187.4℃,ESI(M/Z):338.

2)化合物(C)的制备

于洗净干燥的500ml高压釜中投入6g5%Pd/C、200gN,N-二甲基甲酰胺, 2g(0.0196mol)醋酐以及20g(0.0592mol)化合物(B),投毕,密封高压釜, 开动搅拌,经氮气换气后,充H2至10-20atm,于25℃,25atmH2压力下搅拌 反应8h。反应完毕,缓慢放出残余H2,将釜内物料过滤,滤液减压蒸出N,N- 二甲基甲酰胺,剩余物中加入200g蒸馏水搅拌,析出结晶,过滤,干燥得白 色固体料15g。即为化合物(C)。收率:74.12%(以化合物B计算)。熔点: 152.6-154.4℃,ESI(M/Z):342.

3)化合物(D)的制备

于洗净干燥的1000ml反应瓶中,投入438.5g甲醇、14g(0.1707mol)无水 乙酸钠、50g(0.1462mol)化合物(C)。投毕,升温至62℃回流反应3h,反应 完毕,常压回收甲醇,回收完毕,向反应瓶中加入100g蒸馏水搅拌,析出大量 结晶,过滤,干燥,得白色固体料28g。即为化合物(D)。收率:79.80%(以 化合物C计算)。熔点:205.9-206.2℃,ESI(M/Z):240.

4)化合物(E)的制备

于洗净干燥的500ml高压釜中投入4.4g5%Pd/C、224g甲醇、56g二氯甲烷 和28g(0.1167mol)化合物(D)。投毕,密封高压釜,开动搅拌,经氮气换气后, 充H2压力值15atm,于20℃反应10h,反应完毕,缓慢放出残余H2,釜内物料 过滤,滤液回收溶剂,剩余物中加入适量蒸馏水,析出大量结晶,过滤,干燥, 得白色固体料20g。即为化合物(E)。收率:70.84%(以化合物D计算)。熔点: 155.0-156.1℃,ESI(M/Z):242.

药理研究[2-3]

杨志平等人体外研究了雌马酚和顺铂联合作用对人胃癌细胞增殖和细胞凋亡的影响及其作用机制。方法:不同浓度的雌马酚和顺铂单独或联合作用于人胃癌MGC-803细胞。MTS法检测细胞存活率;AnnexinV/PI双染流式细胞术检测细胞凋亡;Western blotting法检测P-gp蛋白的表达。结果:雌马酚与顺铂联合作用组相对于顺铂单独处理组显示更强的抗增殖和促凋亡作用,并且二者联合具有协同抗肿瘤作用。雌马酚能够抑制顺铂引起的P-gp蛋白的增高。结论:雌马酚联合顺铂能够协同抑制人胃癌细胞的增殖和促进细胞凋亡,这可能与其抑制P-gp蛋白的表达有关。该研究为改善胃癌细胞对顺铂的敏感性提供新的治疗思路,并需更进一步的研究。

白跳等人探讨了雌马酚对糖尿病心肌病大鼠心肌内质网应激和细胞凋亡的影响。方法: 24只8周龄雄性Wistar大鼠随机分为对照组,糖尿病组和雌马酚组,每组8只。对照组喂以普通饲料,糖尿病组和雌马酚组大鼠喂以高糖高脂饲料。饲养第56天(第8周),糖尿病组及雌马酚组大鼠分别腹腔注射链尿佐菌素45 mg/kg一次,制备糖尿病模型。此后,雌马酚组大鼠改为食用含0.1%雌马酚的高糖高脂饲料,糖尿病组和对照组大鼠继续饲喂原方案饲料。链尿佐菌素注射后第12周,测定体质量、血清甘油三酯和总胆固醇水平及空腹血糖,用Western blot蛋白检测法测定心肌GRP78、CHOP、ATF-6、活化caspase-3、Bax及Bcl-2表达水平。

结果与对照组比较,糖尿病组大鼠体质量显著下降,血清总胆固醇、空腹血糖水平明显升高(P<0.05),血浆LDH、CK-MB、AST水平增高(P<0.05),心肌内质网应激相关指标GRP78、CHOP、ATF-6显著升高(P<0.05),且活化caspase-3蛋白和促凋亡蛋白Bax显著增高,抗凋亡蛋白Bcl-2减少(P<0.05)。与糖尿病组比较,雌马酚组大鼠体质量增加,血清总胆固醇、空腹血糖水平明显降低(P<0.05),血浆心肌酶LDH、CK-MB、AST水平减少(P<0.05),心肌内质网应激相关指标GRP78、CHOP、ATF-6显著减少(P<0.05),且活化caspase-3蛋白和促凋亡蛋白Bax表达减少,抗凋亡蛋白Bcl-2表达增多(P<0.05)。结论:雌马酚可减轻糖尿病大鼠心肌内质网应激及细胞凋亡。

主要参考资料

[1] CN201410810612.7 一种雌马酚的合成方法

[2] 杨志平,李骏,姚亚红,杨雪帆.雌马酚通过抑制P-gp蛋白增强顺铂抗胃癌细胞增殖[J].营养学报,2019,41(01):81-84.

[3] 白跳,迟丽屹,高宇勤,胡小菁.雌马酚对糖尿病大鼠心肌内质网应激和细胞凋亡的影响[J].山西医科大学学报,2018,49(08):886-889.

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