头孢克肟(cefixime)是第三代半合成口服头孢菌素,属于广谱抗生素,化学名为7-[[(2-氨基4-噻唑基)(羧甲氧基)亚胺]-乙酰基]氨基-3-乙烯基-8-氧-5-硫杂-1-氨杂二环[4,2,0]-2-辛烯-2-羧酸,由日本藤泽(Fujisawa)公司开发,已在美国、欧洲和日本等40多个国家上市。其在中国的专利保护已过期(授权号为B-JP94011801),国内研究较多,我国也有生产。(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基硫代乙酸 (S)-2-苯并噻唑酯是其关键中间体，也称头孢克肟活性硫酯(1)，常用工艺与头孢烯(7-氨基-3-Z烯基头孢烷酸)进行酰化反应。
文献报道，(2)与溴乙酸叔丁酯醚化得中间体(3),然后在碱性甲醇中水解,蒸出甲醇,乙酸乙酯萃取,酸化水层得到头孢克肟侧链酸(4),再与促进剂双二巯基苯并嚷唑(DM)在乙腈中有N-甲基吗啉存在下进行缩合得到(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基硫代乙酸 (S)-2-苯并噻唑酯(1)。我们参照文献对工艺进行了改进,以乙酰乙酸乙酯为原料首先合成去甲基氨噻肟酸乙酯(2),再用碘乙酸叔丁酯进行醚化,缩短了反应时间,水解时不用蒸出甲醇和有机溶剂萃取,可直接析出产物,与促进剂DM缩合时以二氯甲烷作溶剂,在有机碱三乙胺存在下进行反应得到产品(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基硫代乙酸 (S)-2-苯并噻唑酯,降低了成本,总收率达到22.8%(以乙酰乙酸乙酯计),具有一定的工业应用前景。
合成方法[1]
1、醚化产物(3)
将2(21.5g,0.1mol)和无水K2CO3(粉末状28 g,0.2mol)加入二甲亚砜(200mL)中,搅拌30min。将碘乙酸叔丁酯(29g,0.12mol)滴加到淡黄色悬浮液中,滴加完毕后室温搅拌6h。反应完成后将反应液倒入水(300mL)中,加入硫代硫酸钠(1g)搅拌1h后置于冰箱中(0℃)过夜。过滤,滤饼先用水洗涤,再用甲醇水溶液(w=50%,150mLx2)洗涤,低于50℃真空干燥,得淡黄色固体(3)20.1g,收率61.1%，含量≥96.5%。
2、头孢克肟侧链酸(4)
将3(66g,0.2 mol)加入到甲醇(350mL)和NaOH(1.0mol/L,350mL)的混合液中,在50℃搅拌8h,反应结束后降至室温,在冷却条件下用稀盐酸(w=10%)调节pH =6.5,加入少许活性炭在室温下搅拌脱色3h,过滤,滤液用稀盐酸(w=10%)调节pH=2.0,置于冰箱中(0℃)过夜。过滤,滤饼用水洗涤后加入乙腈(150mL)中,室温搅拌2h,过滤,滤饼低于60℃真空干燥，得近白色固体(4)48.8g,mp:167 ~169℃。收率81.1%,含量>98.0%。
3、(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基硫代乙酸 (S)-2-苯并噻唑酯(1)
将促进剂DM(40g,0.12mol)、三苯基磷(31.5g,0.12mol)和三乙胺(10mL)加入到二氯甲烷(400mL)中,室温下搅拌2h。慢慢(约需要2h加完)分批加入头孢克肟侧链酸4(30g,0.1mol),加完后继续室温搅拌6h。反应完成后将反应液置于冰箱中(0℃)过夜,再将反应混合物置于冰柜中(-15℃)静置4h,趁冷过滤,滤饼用少许冷二氯甲烷和冷乙醚洗涤,低于50℃真空干燥,得近白色结晶粉末(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基硫代乙酸 (S)-2-苯并噻唑酯(1) 31g,mp:140~142℃,收率68.7%,含量>98%(HPLC)。
参考文献
[1]葛洪玉,马卫兴,许兴友. 头孢克肟侧链活性酯的合成[J]. 中国新药杂志,2008,17(2):135-137. DOI:10.3321/j.issn:1003-3734.2008.02.010.