(E)-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯的工业合成

(E)-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯是一种药物孟鲁斯特的合成中间体，它可用作参照物和标准品来确定药物分子孟鲁斯特的纯度和杂质分布情况。孟鲁司特钠是一种高效选择性口服白三烯拮抗剂，能有效抑制白三烯的生物合成，可用于哮喘治疗。

图1 (E)-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯的性状图

背景介绍

自发现白三烯在哮喘及相关炎症疾病中起重要作用以来，针对花生四烯酸级联反应的特异性拮抗剂或抑制剂的研发活动持续活跃。孟鲁司特钠作为一种高效选择性口服白三烯拮抗剂，能有效抑制白三烯的生物合成，不仅适用于哮喘治疗，对白三烯介导的炎症及过敏等病症同样具有疗效。该药物的关键中间体—(E)-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯备受学术界关注，目前已有大量文献报道其合成方法，其中两种工艺路线被选定用于工业化生产。

工业合成

图2 (E)-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯的合成工艺

目前(E)-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯的合成主要有两种工艺路径：其一是King等人开发的格氏反应与钯催化Heck反应联用方案，其二为Suri等人采用的β-酮酸酯烷基化与脱羧反应协同构建二芳基丙烷骨架的策略。前者因合成步骤简洁且总收率较高而颇具吸引力，但昂贵试剂与苛刻反应条件制约了其应用，后者则受限于冗长的合成路线和较低的总体收率。因此，开发更符合工业化生产需求的实用合成路线仍具有重要意义。有文献提出了一种新颖且实用的孟鲁司特（一种白三烯拮抗剂）关键中间体—(E)-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯的合成路线。该方法通过极性转换反应构建二芳基丙烷主体骨架，形成酰基阴离子等效体后经亲核取代反应完成合成，总收率达61%，其操作简便，适用于工业化生产。[1]

参考文献

[1] Liang‐Nian He, et al. Practical synthesis of methyl (E)-2-(3-(3-(2-(7-chloro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-oxopropyl)benzoate, a key intermediate of Montelukast[J]. Chinese Chemical Letters, 2012, 23: 518-520.