卡博替尼(Cabozantinib)商品名为COMETRIQ,由 Exelixis公司开发,于2012年11月获美国FDA 批准上市,是一种酪氨酸激酶(包括MET,VEGFR2,RET,Kit和Flt3)抑制剂,其口服可潜在地治疗多种癌症,尤其是甲状腺髓样癌(MTC)和转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸作为合成卡博替尼的关键中间产物，其纯度直接影响最终药物的药效和安全性，因此工业生产中该中间体常要求纯度达到98%及以上，部分高标准场景纯度需达99%。此外，它也可作为科研试剂，用于卡博替尼相关的药物工艺优化、杂质研究等实验场景。
制备方法
将环丙基-1,1-二羧酸(10g, 77mmol)的THF(100mL)溶液在冰水浴中冷却,滴加入三乙胺(8.0g,79mmol)。滴加过程中冰水浴温度控制在10度以下。所得溶液搅拌30分钟，然后滴加入二氯亚砜(SOCl2,9.0g, 76mmol),然后滴加入4-氟苯胺(9.0mL)的THF(30mL)溶液,整个滴加过程中冰水浴温度控制在10度以下。搅拌继续4小时,反应升温到室温。反应用200mL的EtOAc稀释，然后用NaOH水溶液(1.0M,50mL),水 (40mL)和饱和食盐水(40mL)洗。所得有机溶液用Na2SO4干燥,抽滤并蒸干到~30mL。向所得粘稠液体中加入庚烷(200mL),很多片状固体析出,抽滤并干燥得到中间体1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(15.8g,93%)[1]。
应用
李伟等人在卡博替尼苹果酸盐的合成工艺改进一文中，关于卡博替尼中间体6的合成：在100mL的反应瓶中依次加入中间体4(2.0g,0.07mol)、DMF(20mL)、EDCI(1.9g,0.01mol)和HOBt(1.4g,0.01mol)。将1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(1.7g,0.07mol)溶解在80mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,滴加到上述反应瓶中,在25℃下,反应6h。反应毕,用20%的氢氧化钠水溶液调节反应液的pH~9,滴加入40mL水,控制温度<30℃,搅拌2h,过滤,滤饼用20mL水洗涤,在50℃下真空干燥,得到卡博替尼6,产率为94.3%,纯度为 98.8%[2]。
参考文献
[1] 南京众睿缘生物科技有限公司. 一种炔代喹啉衍生物及其制备方法和用途:CN201510126189.3[P]. 2015-08-05.
[2] 李伟,蔡志强,李帅. 卡博替尼苹果酸盐的合成工艺改进[J]. 应用化工,2021,50(z2):420-423,432. DOI:10.3969/j.issn.1671-3206.2021.z2.089.