3,5-双三氟甲基苯甲酰氯，常温常压下为无色至浅黄色透明液体，具有显著的吸湿性和潮解性，它遇到水容易发生水解变质反应。3,5-双三氟甲基苯甲酰氯受苯环上两个三氟甲基吸电子性质影响表现出比苯甲酰氯更强的亲电性，可与多种醇类或者胺类化合物等发生缩合反应，多用于氟代苯甲酸酯或酰胺的合成。
制备方法
图1 3,5-双三氟甲基苯甲酰氯的制备方法
方法一
有研究人员报道了以间双三氟甲基苯为起始原料合成3,5-双三氟甲基苯甲酰氯的方法，该合成路线经溴代，羧基化和酰化等三步反应，最终以61.7%的总收率得到目的物。研究人员讨论了浓硫酸用量，反应温度对溴代反应的影响，酰化温度，二甲亚砜用量对3,5-双(三氟甲基)苯甲酰氯收率的影响，得到了合成3,5-双三氟甲基苯甲酰氯的适宜条件。结果表明，该法工艺路线简单，是经济价值较高的合成路线。[1]
方法二
在氮气保护下，向250 mL经火焰干燥的双颈烧瓶中加入3,5-双三氟甲基苯甲酸（3.0 g, 11.62 mmol），随后往上述反应混合物中缓慢地加入硫酰氯（5 mL）。再向混合物中滴加无水DMF（3滴）。将所得的反应体系加热至回流温度（80℃），并将其在回流状态下保持搅拌反应大约22小时。反应结束后将反应混合物在在减压条件下（22℃, 22.5 mmHg）蒸除硫酰氯获得产物3,5-双三氟甲基苯甲酰氯。[2]
缩合反应
图2 3,5-双三氟甲基苯甲酰氯的缩合反应
在0°C条件下，将3,5-双三氟甲基苯甲酰氯（2.77 g，10 mmol，1当量）缓慢加入含有三乙胺（2.09 mL，15 mmol，1.5当量）和苯乙胺（1.21 g，10 mmol，1当量）的二氯甲烷溶液（60 mL，0.17 M）中，室温搅拌反应过夜后减压浓缩，残余物用乙酸乙酯（40 mL）溶解，以1 M盐酸溶液（40 mL）萃取后，水相再用乙酸乙酯（2×40 mL）反萃取，合并有机相并用饱和食盐水（40 mL）洗涤，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，最终获得N-苯乙基-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺。[3]
参考文献
[1] 王耀翔,李菊清,周孝瑞.3,5-双三氟甲基苯甲酰氯的合成[J].浙江科技学院学报, 2006, 18 :3.
[2] Data-Driven Prediction of Enantioselectivity for the Sharpless Asymmetric Dihydroxylation: Model Development and Experimental Validation, Ocampo, Blake E.; et al, ACS Central Science 2025, 11, 1640-1650.
[3] Hoole, Mahilyesan; et al, Substrate-Controlled Divergent Syntheses of Polycyclic Tetrahydropyrimidin-4-ones and 1,3-Oxazinane-4,6-diones from Dihydroisoquinolines and Meldrum's Acid, Journal of Organic Chemistry 2025, 90, 11237-11244.