简介
乙酰唑胺杂质D（5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺）为白色固体，易溶于热水、DMF，微溶于乙醇；可由三氟乙酰噻二唑经n-BuLi/t-BuONSO氨解或乙酰唑胺酸性水解制得，用作与酸酐或磺酰胺缩合构建羧酸及磺酰脲对照品的氨基前体。
乙酰唑胺杂质D的性状
合成
方法一：将2.0 M n-BuLi在己烷（3.04当量）中加入2,2,2-三氟- n-（1,3,4-噻二唑-2-基）乙酰胺（2.53 M .mol）在无水四氢呋喃（20.0 mL）中，在-78°C的氮气下搅拌。在-78°C下搅拌反应混合物5分钟。将t-BuONSO（3.04等量）加入无水THF （5.00 mL）中，滴入混合物中。将反应混合物在-78°C下搅拌20分钟。在混合物中加入2N KOH。将反应混合物在60°C下搅拌6小时。将反应混合物加热至室温。用乙酸乙酯提取反应混合物（3 × 20 mL）。用盐水（20.0 mL）清洗混合有机层。在Na2SO4上干燥有机层，浓缩得到标题化合物乙酰唑胺杂质D[1]。
方法二：添加浓缩的HCl 4.94 mL：乙酰唑胺悬液（5 g, 22.00 mmol），乙氧乙酸。将反应混合物回流4小时。蒸发溶剂。将饱和的NaHCO3慢慢倒入反应混合物中。用乙酸乙酯提取该化合物。用盐水清洗乙酸乙酯层。用Na2SO4将残留物干燥。过滤反应混合物。浓缩残渣得到标题化合物乙酰唑胺杂质D[2]。
用途
乙酰唑胺杂质D用作与丁二酸酐缩合制备羧酸衍生物的氨基前体。例如：将丁二酸酐（0.22 g, 2.22 mmol）加入到乙酰唑胺杂质D的5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺（0.40 g, 2.22 mmol）溶液中。将反应混合物在100℃下加热12小时。蒸发溶剂得到4-氧-4-（（5-磺胺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基）氨基）丁酸[3]。
此外，乙酰唑胺杂质D用作与磺酰胺缩合构建含噻二唑环的磺酰脲类对照品或结构确证中间体。例如：将量为0.74g（5 mmol）的乙酰唑胺杂质D、5 mmol的氨基磺酰胺和催化量为4-甲苯磺酸（TsOH-150-200 mg）悬浮在200 mL无水甲苯中。在Dean-Stark条件下回流加热，直到计算出的水量被分离（一般为4-6小时）。将溶剂在真空中蒸发，再结晶得到的乙醇残渣[4]。
参考文献
[1] Direct sulfonylamidation of unfunctionalized arenes in C-H activation manner: A simple protocol to access primary sulfonamides. By: Tummanapalli, Satyanarayana; et al. Tetrahedron Letters (2022), 97, 153781.
[2] Acetazolamide-based [18F]-PET tracer: In vivo validation of carbonic anhydrase IX as a sole target for imaging of CA-IX expressing hypoxic solid tumors. By: More, Kunal N.; et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2018), 28(5), 915-921.
[3] Acetazolamide-based [18F]-PET tracer: In vivo validation of carbonic anhydrase IX as a sole target for imaging of CA-IX expressing hypoxic solid tumors. By: More, Kunal N.; et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2018), 28(5), 915-921.
[4] Carbonic anhydrase inhibitors: topically acting antiglaucoma sulfonamides incorporating phthaloyl and phthalimido moieties. By: Scozzafava, Andrea; et al. Drug Design and Discovery (2001), 17(4), 337-348