2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯的制备与应用

简述

2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯（英文名称：Ethyl 2-chloropyrimidine-5-carboxylate）别名2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯，乙基2-氯嘧啶-5-甲酸酯等，分子式为C₇H₇ClN₂O₂，分子量为186.6，常温常压下表现为白色至淡黄色粉末固体。关于该物质，实验测定其熔点为52-60℃，沸点为80℃，较低的物性数据决定该物质的储存与运输一定要注意避免明火与高温。

制备方法

根据一般有机合成机理，2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯可以2-氯嘧啶-5-羧酸与乙醇为原料经酯化反应制备。因此，要想合成2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯，其前体2-氯嘧啶-5-羧酸的高效制备具有重要意义。文献报道，从2-氯-5-溴嘧啶出发，经过两步反应可以得到2-氯/羟基-5-羧基嘧啶。具体地，采用2-氯-5-溴嘧啶，与Boc₂O 在活性金属试剂下反应，接着加入酸水溶液或碱水溶液反应，处理后即可分别得到2-氯嘧啶-5-羧酸和2-羟基嘧啶-5-羧酸。上述方法避免了传统采用通入CO₂方法放大规模时收率低的问题，批次间操作重现性良好^[1]。

应用

有机合成领域，2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯可用于合成5-[2-(5-羧基-嘧啶基)]-1,3-苯二羧酸。首先，先合成化合物A：5-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-硼酸醚)]-1,3-苯甲酸二甲酯，然后在氩气或氮气保护条件下加入催化剂让其与2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯在有机溶剂中回流反应，生成最终目标化合物B：5-[2-(5-羧基-嘧啶基)]-1,3-苯二羧酸。该发明的方法与现有技术相比具有合成成本低，产率高，产品纯度高的优点^[2]。

有关研究

Ricolinostat是第一个在II期临床试验中口服的组蛋白脱乙酰酶6抑制剂。II期临床研究的结果表明，Ricolinostat联合硼替佐米和地塞米松治疗多发性骨髓瘤是安全有效的。然而，所报道的Ricolinostat的合成路线受到几个局限性的困扰，包括苛刻的反应条件、高昂的成本因素和使用对环境不友好的试剂。为了对该药物的合成工艺进行改进，研究人员以2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯（2）为原料，通过亲核芳香取代、Ullmann偶联、水解酰胺缩合和氨解反应即可获得目标产物。在100°C下，在1.2当量苯胺、2.0当量K₂CO₃的存在下进行亲核取代，中间体产率为96%；Ullmann反应在0.5当量CuI和2.0当量碳酸铯存在下进行；经柱层析即可获得Ricolinostat，分离收率为65.8%，纯度为99.73%，远高于报道的研究。这条路线既经济又环保，适合工业应用^[3]。

参考文献

[1]张进,刘宗伦,刘增仁,冷延国,等.2-氯/羟基嘧啶-5-羧酸的合成方法:CN 109467536 B.

[2]邢永恒,王继虓.5-[2-(5-羧基-嘧啶基)]-1,3-苯二羧酸的合成方法:CN201310648660.6[P].

[3] Wang M , Sun N , Chen Q ,et al.An Improved Synthesis Process of Ricolinostat: The First Orally Selective HDAC6 Inhibitor[J].Pharmaceutical Fronts, 2024, 6(4):e430.DOI:10.1055/s-0044-1792125.