4-哌啶甲酸甲酯是一种哌啶衍生物，常温常压下为无色至黄色液体，具有显著的碱性和特殊的氨臭味，它不溶于水但是可与大部分有机溶剂混溶。4-哌啶甲酸甲酯可由4-哌啶甲酸在适当缩合剂作用下和甲醇通过缩合反应制备得到，该物质主要用作有机合成中间体，多用于哌啶类功能有机分子的制备。
制备方法
图1 4-哌啶甲酸甲酯的制备方法
将氯化亚砜（2.531 mL，34.8 mmol）在0°C下缓慢滴加至溶解有哌啶-4-羧酸（1503 mg，11.6 mmol）的无水甲醇（15 mL）溶液中。将该混合体系加热至回流状态并持续搅拌过夜。最后通过真空浓缩除去溶剂，得到目标产物4-哌啶甲酸甲酯。[1]
酰化反应
图2 4-哌啶甲酸甲酯的酰化反应
向装有搅拌子的50 mL干燥反应瓶中加入2-碘苯甲酰氯（3.3 mmol），在氮气氛（手套箱操作）下用带隔垫的开盖式瓶盖密封。随后加入4-哌啶甲酸甲酯（3.0 mmol）和无水二氯甲烷（10 mL），再缓慢滴加三乙胺（0.54 mL，3.9 mmol）。反应进程通过薄层色谱（TLC）监测，结束后用水淬灭反应，并用二氯甲烷（3 × 30 mL）进行萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，最后通过硅胶柱色谱法纯化产物。[2]
医药应用
有研究报道4-哌啶甲酸甲酯可用于药物分子盐酸多奈哌齐的合成。以4-哌啶甲酸甲酯为起始原料，经N-苄基取代反应、KBH₄/ZnCl₂体系还原及Swern氧化三步反应，得到关键中间体1-苄基-4-哌啶甲醛。另一条合成路径中，3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酸通过催化氢化还原其双键，随后经分子内环化生成5,6-二甲氧基-1-茚酮。此后，中间体5与8进行Aldol缩合反应，所得产物再经催化氢化还原及成盐步骤，最终制得目标产物盐酸多奈哌齐。该工艺路线以4-哌啶甲酸甲酯为基准计算的总收率达33%。[3]
参考文献
[1] Kuehl, Nikos; et al, Beyond Basicity: Discovery of Nonbasic DENV-2 Protease Inhibitors with Potent Activity in Cell Culture, Journal of Medicinal Chemistry 2021, 64, 4567-4587.
[2] Zhang, He; et al，Photoinduced Copper-Catalyzed α-C(sp3)-H Azidation of Amines via Aryl Radical-Mediated 1,5-Hydrogen Atom Transfer, ACS Catalysis 2025, 15, 15425-15434.
[3] 何兵明等.盐酸多奈哌齐的合成[J].中国医药工业杂志, 2005, 36: 3.