简介
N‑甲基马来酰亚胺凭借其独特的化学结构和活泼的化学性质，在众多领域展现出了不可替代的重要作用。
在高分子材料改性领域，N‑甲基马来酰亚胺作为一种高效的改性单体，能够显著提升材料的性能。以聚氯乙烯(PVC)为例，传统的PVC材料存在着热稳定性差、机械强度不足等问题。当引入N‑甲基马来酰亚胺后，它可以与PVC分子链发生化学反应，通过共价键的方 式连接到分子链上，从而改变分子链的结构和性能。
在生物医药中间体领域，N‑甲基马来酰亚胺同样发挥着关键作用。许多药物分子 的合成过程中，N‑甲基马来酰亚胺作为重要的中间体参与反应。以某些抗癌药物的合成为例，N‑甲基马来酰亚胺可以通过与含有氨基或巯基的化合物发生反应，构建出具有特定结构和功能的药物前体。
特别值得一提的是，在靶向药物递送系统中，N‑甲基马来酰亚胺作为巯基反应试剂展现出了巨大的应用潜力。在癌症治疗中，如何将药物精准地递送至肿瘤细胞部位，同时减少对正常细胞的损伤，一直是医学领域研究的重点。
背景技术
目前，有文献报道的N‑甲基马来酰亚胺的制备方法主要分为如下两种。
第一种：以马来酸酐为起始原料，与甲胺在二氯甲烷为溶剂的条件下进行开环反应，得到4‑(甲氨基)‑4‑氧代丁‑2‑烯酸中间体；进一步以醋酸为缩合试剂发生闭环反应，反应过程中需要将反应温度升高至110℃以上，甚至在一些特殊情况下需要达到140℃左右。 这样的高温条件，会导致N‑甲基马来酰亚胺发生聚合反应，收率低，纯化难度高；与此同时，高温条件对反应设备提出了很高的要求，需要使用耐高温的特殊材质制造反应釜和相关管道，这不仅大大增加了设备的购置成本，还使得设备的维护和保养难度加大，需要定期进行检测和维修，以确保设备的安全运行，从而进一步提高了生产成本。
第二种：同样以马来酸酐为起始原料，与甲胺在乙酸为溶剂的条件下进行开环反应，得到4‑(甲氨基)‑4‑氧代丁‑2‑烯酸中间体；进一步以2当量浓硫酸在60℃进行分子内的脱水反应，得到N‑甲基马来酰亚胺。该合成方法，虽然能够降低反应温度的苛刻性，但所使用的浓硫酸具有强腐蚀性，对反应设备提出了很高的要求；同时，在强酸条件下的反应还存在一定的安全风险，一旦设备出现故障或操作不当，可能会引发泄漏等严重事故，对人员和环境造成巨大的危害。
合成方法[1]
(1)把马来酸酐(1.0kg,10.19mol,1.0eq.)、氢氧化钠(0.61kg,15.29mol,1.5eq.)加到水(2kg,2倍重量)中,冰水浴降温至10°C,并滴加甲胺水溶液(2.37kg,30.57mol,40%(wt%),3eq.),控制温度在10°C,滴完保温反应3小时。反应完毕，冷却体系至5°C,1小时后抽滤,滤饼用少量的乙醇洗涤,滤饼烘干,得到4-(甲氨基)-4-氧代丁-2-烯酸中间体1.19kg(水分0.6%,熔点142-144°C),收率90.5%。
(2)把4-(甲氨基)-4-氧代丁-2-烯酸中间体(1.19kg,9.23mol,1.0eq.)加到二氯甲烷(5.95kg,5倍重量)中,冰水浴降温至5°C,滴加正丁基磷酸酐(50%乙酸乙酯溶液)(6.99kg,9.69mol,50% (wt%),1.05eq.),控制温度在5°C,滴加完升高反应温度,反应温度在20-30°C,反应时间为4小时。反应完毕,将反应液倒入水中(5.95kg,5倍重量),并保持30°C搅拌1小时,分液,水相用二氯甲烷(1.19kg,1倍重量)萃取两次,再用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩干得到粗品。粗品用乙酸乙酯:正庚烷1:10(总13.09kg)重结晶,得到N-甲基马来酰亚胺0.86kg,收率82.5%。
参考文献
[1] 淮安昊帆生物医药有限公司. N-甲基马来酰亚胺的制备方法:CN202510745094.3[P]. 2025-07-22.