介绍
AMG-510(消旋体)是一款新型口服小分子KRASⁿ¹²ᶜ抑制剂，能够特异性且不可逆地结合 KRASⁿ¹²ᶜ突变体，将其锁定在 GDP 结合的失活状态，从而阻断下游信号传导，抑制肿瘤细胞生长。
图一 AMG-510(消旋体)
应用领域
AMG-510(消旋体)的结构功能性具有显著特征。在非小细胞肺癌（NSCLC）的精准治疗领域，KRAS 基因突变长期以来被视为 “不可成药” 的靶点。其中，KRASⁿ¹²ᶜ突变在肺腺癌中占比约 14%，在 NSCLC 患者中整体发生率达 11%，这类患者既往缺乏针对性的获批治疗方案，预后往往不佳。KRAS 基因是人类肿瘤中最常见的突变基因之一，其编码的蛋白在细胞增殖、分化和存活信号通路中发挥关键作用。KRASⁿ¹²ᶜ突变导致蛋白持续处于激活状态，驱动肿瘤细胞不受控增殖。
图二 AMG-510(消旋体)的结构功能性
安全性与耐受性
试验中未报告任何剂量限制性毒性（DLTs），表明AMG-510(消旋体)在探索的 4 个剂量水平下均具有良好的耐受性。13 名 NSCLC 患者中，6 名报告了 10 例治疗相关不良事件（AEs），其中 6 例为 1 级、2 例为 2 级、2 例为 3 级。3 级相关 AEs 包括 1 例基线为 2 级贫血的患者出现贫血加重，以及 1 例患者出现持续 2 天的腹泻，未发生更严重的 4-5 级治疗相关 AEs。最常见的治疗相关 AEs 为食欲下降（4 例，30.8%）和腹泻（3 例，23.1%），其余 AEs 发生率较低且程度轻微，未出现影响治疗持续进行的严重安全性问题，进一步证实了AMG-510(消旋体)的安全性优势。
初步疗效
在 13 名 NSCLC 患者中，10 名完成了首次肿瘤疗效评估（3 名尚未达到首次评估时间点）。疗效结果显示：5 名患者达到部分缓解（PR），其中 2 例为确认的 PR；4 名患者疾病稳定（SD）；仅 1 名患者出现疾病进展（PD），疾病控制率（DCR）高达 90%。13 名患者中 11 名仍在继续接受 AMG 510 治疗，仅 2 名因疾病进展分别在治疗第 6 周和第 26 周停药。表明AMG-510(消旋体)作为单药治疗，对多线治疗失败的 KRASⁿ¹²ᶜ突变 NSCLC 患者具有显著的抗肿瘤活性，能够有效控制疾病进展[1]。
参考文献
[1]Govindan R ,Fakih M ,Price T , et al.OA02.02 Phase 1 Study of Safety, Tolerability, PK and Efficacy of AMG 510, a Novel KRAS G12C Inhibitor, Evaluated in NSCLC[J].Journal of Thoracic Oncology,2019,14(10S):S208-S208.DOI:10.1016/j.jtho.2019.08.412.