介绍
3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯作为药物中间体模块，制备极其不易，且价位较高，使得基于其生产的新药筛项目成本较高。外观为白色粉末，易溶于有机溶剂而难溶于水，分子含氟原子、硝基和酯基，常规条件稳定，遇强酸强碱易水解、遇强还原剂可还原硝基。广泛用于抗感染、抗肿瘤等药物、高效低毒农药及特种染料与荧光材料的合成。
图一 3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯
合成
2L三口烧瓶中依次加入200g 3-氟-4-硝基苯甲酸、10g浓硫酸和1L无水甲醇，良好搅拌下于80℃回流搅拌8h，TLC跟踪基本反应完全，经蒸馏浓缩去除溶剂，加入200mL水，经3 ×300mL乙酸乙酯萃取、10%碳酸钠水溶液洗涤、饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，脱溶得大量白色固体产物3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯209g（收率97%）。所得白色固体产物的核磁氢谱数据如下所示：1H NMR (CDCl3): δ 4 .0 (s , 3H) , 7 .97 (m , 2H) , 8 .11 (d , 1H)[1]。
图二 3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
在氮气保护下，向500 ml的烧瓶中加入3-氟-4-硝基苯甲酸（10克，0.054摩尔，1当量）和250毫升甲苯，再加入DMF（210微升，3.7毫摩尔，0.05当量），并加热至70°C。在40°C时，加入亚硫酰氯（8.0毫升，0.11摩尔，2.0当量），反应物在70°C下搅拌16小时。反应物停止加热，置于室温浴中。加入100 ml无水甲醇，然后在旋转蒸发器上减压浓缩，浴温为45°C。最终体积减少至约70毫升，缓慢搅拌加入100 ml己烷，得到淡黄色固体3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯，收率97%。1H NMR（溶剂：CDCl3），单峰，3H，3.99 ppm；双峰，2H，7.95 ppm；三峰，1H，8.15 ppm。薄层色谱洗脱剂：5%甲醇/二氯甲烷，Rf=0.9[2]。
图三 3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯的合成2
参考文献
[1]郑州萃智医药科技有限公司.3-氟-4-硝基苯甲醛的合成路线及制备方法:202011424347.0[P].2021-01-26.
[2]Current Patent Assignee: TRIMERIS - US2003/119754, 2003, A1