背景技术
3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯是用于医药中间体抗菌增效药甲氧苄氨嘧啶、抗焦虑药曲美托嗪、肠胃药马来酸曲美布汀等的主要原料。
行业界现有技术由没食子酸与硫酸二甲酯进行甲基化反应制得。将水、没食子酸、硫酸二甲酯加入反应锅，于15‑35℃下滴加氢氧化钠溶液，在40℃左右搅拌半小时。再加入第二批硫酸二甲酯，在40℃左右滴加氢氧化钠溶液至pH为8‑9。继续反应1h后，冷却，过滤，洗涤，干燥，得三甲氧基苯甲酸甲酯，收率90%以上。上述甲基化、酯化反应 ,该品也可采用单宁酸为原料或由3,4,5‑三甲氧基苯甲酸与甲醇酯化来制取。
现有技术中采用了硫酸二甲酯等原料其中，硫酸二甲酯属于高毒类。具有强烈的刺激和腐蚀性，并有迟发性生物效应。遇热、明火或氧化剂可燃。现有制备3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的方法不环保，成本高，难以大规模生产，不能满足不断增长的医药中间体市场需求。
生产工艺[1]
1、在3000L的反应罐中加550L液碱（含量32%），开搅拌加550kg塔拉粉，开蒸汽升温至110‑115℃，关闭蒸汽，关闭排空阀，保温1小时，板框压滤得没食子酸钠水解液550L；
2、用真空将550L水解液抽进2000L的反应罐中，加碳酸二甲酯300L，温度控制在80‑85℃，PH值控制在7.5‑8.0进行甲基化。PH值不变保温30分钟；
3、加200L液碱（含量32%）,温度控制在102‑105℃水解1.5小时；
4、加200L碳酸二甲酯 ,温度控制在40‑50℃，PH值控制在7.5‑8.0进行酯化。PH值不变离心得粗品；
5、粗品在甲醇溶解下，加活性炭20kg，保温40分钟，过滤、结晶、离心得精晶；
6、在低温下干燥，水分控制在0.5%以下，即得：135kg 3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯成品，产品收率67.5%，按林业行业标准LY/T3153‑201经HPLC检测含量为99.00%，熔点82.0‑83.9℃。
参考文献
[1] 湖南洪江棓雅生物科技有限公司. 一种3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的生产工艺技术:CN201310228844.7[P]. 2013-08-28.