背景技术
目前，吲哚是极为重要的化工燃料，在医药、农药、燃料等领域有着极为广泛的应用，众多的原料药含有吲哚结构。目前吲哚的合成方法主要有两类：一是传统的费歇尔合成法，即以苯肼的盐与乙醛反应制得；二是采用邻硝基甲苯法，即通过邻硝基甲苯与甲醛反应生成2‑(2‑硝基苯基)乙醇，再经过还原、环化生成吲哚。由于第二种方法使用的原料2‑硝基甲苯是甲苯硝化的副产物，成本更低，因而目前工业上主要采用的是第二种。
文献报道制备2‑(2‑硝基苯基)乙醇的方法很多，基本上是以邻硝基甲苯与甲醛或多聚甲醛为原料，在碱催化下，DMSO中进行反应，生成2‑(2‑硝基苯基)乙醇，其中一篇文献Synthetic Communications,2011,41(14),2044‑2052中介绍到如下方法：以2‑硝基甲苯与甲醛为原料，NaOH溶液为催化剂，在DMSO中进行反应。由于生成的产物2-(2-硝基苯基)乙醇还可以跟另一分子甲醛反应，从而生成副产物二取代物，作者详细研究了甲醛的用量、温度及碱的浓度，以获得在收率、选择性及经济性方面的平衡。得到的最佳条件为20％浓度的NaOH作为催化剂，NaOH使用量为2.5mol％，甲醛用量为0.4～0.5倍摩尔当量(与2‑硝基甲苯相比)，在40～60℃之间得到最高的收率87％(以转化掉的2‑硝基甲苯计)，当加大甲醛用量或者升温的时候，反应收率会显著降低，双取代杂质显著增加。
该方法采用2‑硝基甲苯大大过量的方式抑制副产物双取代物的生成，虽然可以得到较高收率的2-(2-硝基苯基)乙醇产物，但是也导致每次2‑硝基甲苯的转化率＜50％，反应液经过精馏回收再投入下一次的反应，整个过程的装备效率低，且多次精馏能耗大，不符合当今社会节能环保的时代主题。该反应为放热反应，当规模变大时，换热效率降低，容易导致局部温度过高而生成更多的副产物，此外，由于NaOH催化了甲醛自身的Cannizzaro反应，生成甲酸和甲醇，甲酸会消耗NaOH导致系统pH值降低，进而逐渐失去催化作用，如果补加NaOH则会明显增加副产物的生成，这是造成系统效率低下的另一个原因。
生产方法
将2‑硝基甲苯溶解于DMSO中，配制成质量浓度为40％的溶液，加入相当于2‑硝基甲苯摩尔量的1％的四正丁基氢氧化铵，该溶液定义为溶液A；将80％的甲醛水溶液与DMSO混合，配制成质量浓度为20％的甲醛溶液，该溶液定义为B；用计量泵将A和B两股物料泵入不锈钢制成的管式反应器中进行连续反应，管式反应器提前浸泡于45℃的恒温水浴中，通过两个计量泵对流速的控制实现物料摩尔比为2‑硝基甲苯：甲醛＝1:0.8、停留时间＝45min。从反应器中流出的反应液直接流入装有过量NaHSO4粉末的大烧杯中淬灭。收集一段时间的流出液(如20分钟)，根据减重法得知流出液 的重量，进而计算出相应的2‑硝基甲苯及甲醛的重量。通过气相色谱法检测出原料转化率为73.2％，产物选择性为98.1％(产物峰面积÷产物与二取代副产物面积之和×100％)，系统中甲醇含量＜0.5‰。后处理采用精馏法，馏出顺序依次为：水、2‑硝基甲苯和DMSO的混合液，产物2-(2-硝基苯基)乙醇，得到的收率为94.2％(按照反应掉的2‑硝基甲苯计算，下同)，精馏瓶底的少量残留液(釜残)主要是二取代副产物。目标产物结构表征：ESI‑MS:168[M+1]；IR(KBr):3361,2944,2883,1525；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.91(d×d,J＝1.2,8Hz,1H,ArH),7.54(d×t,J＝1.2,7.6Hz,1H,ArH),7.43‑7.34(m,2H,ArH),3.93(t,J＝6.4Hz,2H,CH2),3.15(t,J＝6.4Hz,2H,CH2),1.86(brs,1H,OH)；13CNMR(100MHz,CDCl3 )δ:149 .9，133.8，133.0，132.8，127.6，124.9，62.8，36.2[1]。
参考文献
[1] 江苏飞宇医药科技股份有限公司. 一种连续制备2-(2-硝基苯基)乙醇的方法:CN202210092428.8[P]. 2022-04-29.