研究发现，PI3K信号通路的过度活跃与肿瘤的进展、肿瘤微血管密度的增加、癌细胞的趋化性和侵袭性增强有显著的相关性，因此，PI3K信号通路被研发人员视为开发癌症治疗药物的热门靶点之一。GDC‑0077(通用名：Inavolisib)是罗氏 (Roche)研发的一款PI3Kα特异性抑制剂，它对PI3Kα的选择性更强，并且可以导致突变PI3Kα的降解，从而产生更强力，更持久的抑制效果，目前在临床上被用于治疗癌症，如乳腺癌等。GDC‑0077的商品名为伊那利塞，CAS注册号2060571‑02‑8，基因泰克公司，美国9650393；命名为(S)‑2‑ ((2‑((S)‑4‑(二氟甲基)‑2‑氧代噁唑烷‑3‑基)‑5,6‑二氢苯并[f]咪唑并[1,2‑d][1,4]氧氮杂‑9‑基)氨基)丙酰胺。
作用机制
GDC‑0077通过与PI3K的ATP结合位点结合来发挥其活性，从而抑制膜结合的4,5‑ 磷脂酰肌醇二磷酸酯(PIP2)磷酸化为3,4,5‑磷脂酰肌醇三磷酸酯(PIP3)。抑制PIP2磷酸化为PIP3会降低AKT和pS6的下游激活，从而导致细胞增殖、代谢和血管生成减少。非临床研究证明，GDC‑0077特异性地降解突变体p110α，抑制PIK3CA突变体乳癌细胞系的增殖并诱导其细胞凋亡，在携带PIK3CA突变的人乳癌异种移植模型中抑制肿瘤生长，并减少下游PI3K通路标记(包括蛋白激酶B的磷酸化形式(pAKT)、在苏氨酸246处磷酸化的PRAS40(pPRAS40)和 在丝氨酸235/236处磷酸化的S6RP(pS6RP))。
晶型制备
取约GDC‑0077化合物固体20mg，加入5mL丙酮过滤得到溶清液，在搅拌下缓慢将溶清液加入到10mL乙醚中，搅拌4小时后再转置4‑8℃下搅拌过夜，析出固体后离心，得到GDC‑0077晶型1。
取制备得到的GDC‑0077晶型1样品20mg ,分别在加速(40℃±2℃，75％RH±10％RH，敞口避 光)、高湿(25℃±2℃，97％RH±10％RH，敞口避光)、高温(50℃±2℃，敞口避光)条件下放置，结果显示：晶型1在加速、高湿和高温条件下保持14天晶型不变，说明GDC‑0077晶型1稳定性好[2]。
参考文献
[1]基因泰克公司. 用于治疗癌症的包含GDC-6036和GDC-0077的组合疗法:CN202380032303.9[P]. 2024-11-22.
[2]杭州领业医药科技有限公司. GDC-0077的晶型及其制备方法和用途:CN202211411376.2[P]. 2023-05-16.