背景及概述
红霉素A肟(Erythromycin oxime)，白色或类白色结晶性粉末，是合成罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素和地红霉素等第二、三代大环内酯抗生素共用的重要中间体。红霉素A肟在红霉素类抗生素的合成中占据举足轻重的地位，因此红霉素A肟的合成工艺直接影响到最终产品的品质和成本。此外，原料红霉素复杂的结构使肟化反应需要在苛刻的条件下进行，在强酸性条件下，红霉素将会发生降解；而在碱性条件下，红霉素内酯基团易发生开裂，或形成假红霉素结构。因此，对红霉素A肟的合成研究具有重要的科研和生产实践意义。
制备
参考文献[1]以硫氰酸红霉素为原料、盐酸羟胺为肟化试剂、氢化钠为碱、甲醇为溶剂合成了红霉素A肟盐，经20%氢氧化钠中和、二氯甲烷萃取，最后在30%甲醇溶液中结晶，“一锅法”得到了红霉素A肟，产品纯度95.5%，工艺收率97%。研究了pH值、碱、溶剂、盐酸羟胺的量、温度、结晶溶剂等对红霉素A肟合成的影响。
图1 红霉素A肟的合成反应式
实验步骤
将26.0g(0.374mol)盐酸羟胺、17.3g(0.433mol)氢化钠和100mL无水甲醇加入到带有温度计的250mL的三口瓶中，氮气置换三口瓶内空气，冰乙酸调节pH值至6.6～6.8，搅拌10min，加入50.0g(0.056mol)硫氰酸红霉素。升温至40℃，保温反应20h，再升温至70℃，保温反应24h。保温结束，降温至25℃，反应液转至500mL反应瓶，缓慢滴加150mL蒸馏水，加入150mL二氯甲烷，滴加20%氢氧化钠水溶液调pH值=11.0，搅拌10min，静置分层，二氯甲烷层加入150mL蒸馏水，用10%盐酸调pH值=3.0，静置分层，水层加入50mL甲醇，滴加20%氢氧化钠水溶液调节pH值=11.0，体系逐渐析出红霉素A肟白色固体，过滤，80℃烘干10h，制得红霉素A肟41.3g，收率97%，水分1.2%，HPLC纯度95.5%。
1H-NMＲ(CDCl3，400MHz)δ:0.85(t，3H)，1.08(m，3H)，1.13(m，3H)，1.20～1.24(m，1H)，1.25(s，1H)，1.26(m，3H)，1.27(m，3H)，1.31(d，1H)，1.33(s，3H)，1.38(m，3H)，1.47(s，3H)，1.49(m，1H)，1.56(dd，1H)，1.59(dd，1H)，1.90～1.96(m，2H)，2.07(m，1H)，2.28(s，6H)，2.38(dd，1H)，2.58(m，1H)，2.66(m，1H)，2.74(m，1H)，3.01(m，1H)，3.04(dd，1H)，3.24(dd，1H)，3.32(s，3H)，3.51(d，1H)，3.52～3.53(m，1H)，3.54～3.58(m，1H)，3.86(d，1H)，4.04(m，1H)，4.38(d，1H)，4.98(dd，1H)，5.18(dd，1H)。
参考文献
[1]王俊臣.红霉素肟的合成新工艺.[J]山东化工.2016-08-08