背景技术
4-氟-3-硝基苯甲醚（3‑硝基‑ 4‑氟苯甲醚）是一类关键医药中间体，US4585773公开了如下合成3‑硝基‑ 4‑氟苯甲醚的路线，在合成3‑硝基‑4‑氟苯甲醚的过程中文献通过对氟苯甲醚直接硝化，但根据定位效应，甲氧基的邻对位定位效应强于氟原子，生成的大部分是异构体，只有极少量的产品生成，后处理纯化麻烦，收率非常低，无法实现工业化放大生成。
合成方法[1]
(1)化合物III的合成
向反应瓶中加入795g(5mol)2,5‑二氟硝基苯，4000ml甲醇，加热至60℃，分批加入270g(5mol)甲醇钠，加完搅拌反应3h，GC跟踪反应直至2,5‑二氟硝基苯反应完全；加水淬灭，离心烘干得837.9g化合物III，摩尔收率：98％。
(2)化合物IV的合成
向反应瓶中加入684g(4mol)化合物III，4000ml醋酸，加热至90℃，分批加入224g(4mol)铁粉，搅拌反应10h，HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全；过滤，反应液浓缩至干，甲苯重结晶烘干得507.6g化合物IV，摩尔收率：90％。
(3)化合物V的合成
向反应瓶中加入141g(1.0mol)化合物IV，1500ml醋酸，降温至0℃滴加122.4g(1.2mol)醋酸酐，滴完保温搅拌5h，HPLC跟踪反应直至化合物IV反应完全；加1000ml水淬灭反应，析出固体，过滤烘干得181.2g的化合物V，摩尔收率：99.0％。
(4)化合物VI的合成
向反应瓶中加入164.7g(0.9mol)化合物V，640ml 98％浓硫酸，降温至0℃滴加125g(1.35mol)68％浓硝酸，滴完0℃搅拌4h，HPLC跟踪反应直至化合物V反应完全；降温，淬灭到 3000ml水中，固体过滤烘干得197g化合物VI，摩尔收率：96％。
(5)化合物VII的合成
向反应瓶中加入182.4g(0.8mol)化合物VI，1000ml水，32g(0.8mol)氢氧化钠，加热至90℃搅拌10h，HPLC跟踪反应直至化合物VI反应完全；降温离心烘干得138.4g化合物VII，摩尔收率：93％。
(6)化合物I的合成
向反应瓶中加入300ml 98％硫酸，降温至40℃，分批加入58g(0.84mol)亚硝酸钠，再缓慢加入130.2g(0.7mol)化合物VII，控制反应温度40℃搅拌3小时，TLC点板跟踪反应直至化合物VII反应完全；取另外一个反应瓶，依次加入1000ml水、123.2g(1.4mol)次亚磷酸钠，控温40℃抽入上述重氮液，控制反应温度40℃搅拌3小时，TLC点板跟踪反应直至上述重氮化合物反应完全，加二氯乙烷分层，水层二氯乙烷萃取，有机层浓缩，甲醇结晶得87.4g化合物I即为4-氟-3-硝基苯甲醚，摩尔收率：73％。1H‑NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.53～7.51(m,1H,ArH)，7.22～7.15(m,2H,ArH)，3.87(s,3H,OCH3)。
参考文献
[1] 无锡双启科技有限公司. 一种3-硝基-4-氟苯甲醚的制备方法:CN202211172653.9[P]. 2022-12-02.