介绍
2,4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶（DANHP）可以用于合成抗病毒药物阿昔洛韦及各类鸟嘌呤衍生物，外观为橘红色结晶性粉末状态，分子内2、4位氨基、6位羟基与5位亚硝基形成强极性共轭体系，5位亚硝基具有优异的还原活性，易在氢转移或催化加氢体系中被还原为氨基，2、4位伯氨基可发生甲酰化等酰化反应。
图一 2,4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶
传统鸟嘌呤合成的不足
鸟嘌呤作为重要的医药中间体，其工业化生产长期以2,4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶为核心原料，采用分步转化的经典路线。该工艺中，DANHP首先通过催化加氢反应，将5位的亚硝基还原为氨基，生成2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶（TAHP）；随后TAHP经硫酸化处理、N-甲酰化反应，最终在甲酸体系中环化得到鸟嘌呤。这一路线虽已实现工业化应用，但存在难以规避的技术与环保短板。
在还原步骤中，传统工艺多采用雷尼镍催化剂或钯、铂等贵金属催化剂，不仅存在催化剂成本高、雷尼镍储运与使用过程中易燃易爆的安全风险，还易出现催化剂失活、产物分离纯化难度大的问题。而在后续的硫酸化与纯化环节，工艺会产生大量高盐、高 COD 的工业废水，环保处理成本居高不下。同时，多步反应的工艺设计导致2,4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶到鸟嘌呤的总转化收率受限，生产周期长、操作复杂度高。
图二 鸟嘌呤的传统合成
一锅法还原N-甲酰化
催化剂制备
针对传统工艺的不足，基于硝基/亚硝基化合物与甲酸的还原N-甲酰化反应特性，开发了2,4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶一步合成2,4-二氨基-5-甲酰基-6-羟基嘧啶（DAFHP）的新工艺，规避了TAHP硫酸化的高污染步骤。该反应体系以甲酸同时作为氢源与甲酰化试剂，以氮掺杂碳负载钴镍双金属催化剂（2wt% Co/Ni@NC-700-10）为核心，在温和条件下实现高选择性转化。
该催化剂的设计以富氮可再生生物质壳聚糖为碳源与氮源，通过硝酸溶解壳聚糖并与硝酸钴、硝酸镍金属前驱体螯合，经700℃氩气氛围高温热解制备而成，最优金属配比为Co/Ni摩尔比10:1，总金属负载量2wt%。催化剂中的钴镍以合金纳米颗粒的形式均匀分散、封装在氮掺杂碳载体中，形成了0.20nm的Co/Ni (111)晶面特征晶格条纹，载体呈现出石墨化碳的0.34nm晶面间距。得益于壳聚糖热解形成的多孔结构，催化剂的BET比表面积可达420.7 m²/g；同时，载体中高达41.5%的吡啶氮含量，不仅为金属纳米颗粒的成核生长提供了位点，有效抑制了高温热解过程中的金属团聚，还能调节金属活性中心的电子密度，与钴镍合金形成协同催化效应，大幅提升了对2,4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶的催化转化能力。
图三 催化剂合成示意图
一步法合成步骤
在最优工艺条件下，2,4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶的转化率可达 95.6%，目标产物DAFHP的选择性高达97.6%，远优于单金属钴、镍催化剂的催化效果。同时，该催化剂展现出优异的结构稳定性与循环使用性能，在5次循环套用后，DAFHP的选择性仍稳定保持在97%左右，DANHP转化率仅从95.6%小幅降至84.9%，催化剂失活主要源于反应过程中轻微的钴元素浸出。该反应体系对2,4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶的转化具有高度的化学选择性。DANHP分子中存在2位、4位两个氨基与5位亚硝基，催化体系可精准实现5位亚硝基的还原，同时对新生成的氨基进行高选择性甲酰化，无过度甲酰化、氨基氧化等副反应发生，省去了传统工艺中多步纯化的操作。
2,4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶经还原N-甲酰化得到的DAFHP，可直接在甲酸-甲酸钠体系中完成环化反应生成鸟嘌呤，彻底打通了从DANHP到鸟嘌呤的绿色合成全流程。在优化的环化工艺中，DAFHP粗品无需复杂纯化，直接与98%甲酸、甲酸钠混合，在110℃下反应20h，即可实现DAFHP的近100%转化，鸟嘌呤的选择性高达97.9%[1]。
图四 由DAFHP合成鸟嘌呤
参考文献
[1]Souza D P D H ,TonioloS F ,SchmalM .Bimetallic Ni‐Co Supported on Nitrogen‐Doped Carbon Nanotubes For Prox Reaction[J].ChemCatChem,2024,16(21):e202400099-e202400099.DOI:10.1002/CCTC.202400099.