1-环丙甲酰基哌嗪是一种重要的哌嗪类衍生物，通常为无色至浅棕色的液体，其合成方法通常涉及环丙甲酸与哌嗪在缩合剂作用下的酰胺化反应。
1-环丙甲酰基哌嗪的合成方法
反应一：在室温下，向三乙胺（1.65 mmol）的无水二氯甲烷（2 mL）溶液中加入等渗酸（0.55 mmol）和HBTU（0.55 mmol），并搅拌。向混合物中加入N-Boc-二胺（0.5 mmol）的无水二氯甲烷（5 mL）溶液。在室温下搅拌混合物过夜。用20%碳酸钾水溶液（1 mL）和水（1 mL）洗涤反应混合物。使用Isolute相分离柱收集有机层，并在减压下浓缩。用自动化制备型HPLC纯化残留物。将分离得到的N-Boc保护酰胺溶于二氯甲烷（0.5 mL）和三氟乙酸（0.5 mL）的混合溶液中。在室温下搅拌该溶液1小时，然后减压浓缩。使用自动化制备型HPLC对残留物进行纯化。采用Phenomenex Gemini NX色谱柱（3 mm × 50 mm），流动相为水（+0.05%三氟乙酸）与乙腈（+0.05%三氟乙酸）的混合溶液，结合PDA和MS检测，通过LC-MS测定纯度以获得产物1-环丙甲酰基哌嗪。[1]
反应二：在反应瓶中，将环丙烷羧酸（24 μL，0.30 mmol）、EDC（69 mg，0.36 mmol）。HOBt（6.5 mg，0.048 mmol）的混合物加入至5 mL干燥二氯甲烷中，然后搅拌10分钟。向反应混合物中加入反应物（50 mg，0.25 mmol）溶于2.5 mL CH₂Cl₂的溶液及三乙胺（70 μL，0.50 mmol）。持续搅拌反应混合物2小时。结束后向反应混合物中加入饱和NH₄Cl水溶液（10 mL）。用水二氯甲烷（10 mL）萃取水层。将合并的有机层用硫酸镁干燥后过滤。在减压下浓缩滤液。使用安捷伦IntelliFlash 280系统，配以SF10-12g硅胶柱，以6分钟内从己烷到乙酸乙酯的梯度洗脱，纯化残留物，得到黄色油状物。将油状物溶于二氯甲烷（5 mL）。向油状混合物中加入三氟乙酸（0.5 mL）。搅拌反应混合物1小时。在减压下除去溶剂。将残留物通过SCX-2色谱柱（Isolute）进行色谱分离。先用甲醇（2 mL）和甲醇/二氯甲烷（1:1）混合液（2 mL）洗涤。用二氯甲烷/甲醇（1:1）混合液（3 mL）洗脱，随后用甲醇/氨水（7 N）（9:1）混合液（3 mL）洗脱。将甲醇/氨水洗脱液在减压下浓缩，得到产物1-环丙甲酰基哌嗪。[2]
反应三：将 N-Boc-哌嗪（1.82 g，9.77 mmol）加入装有机械搅拌器和温度计的 250 mL 三口烧瓶中。向混合物中加入三乙胺（1.48 g，14.66 mmol）和二氯甲烷（40 mL）。将反应混合物冷却至0°C。将环丙烷羰基氯（1.12 g，10.75 mmol）缓慢滴加至混合物中。将温度控制在0至5°C之间。滴加完成后，在10-25°C下反应3小时。向混合物中加入50 mL水。向混合物中加入碳酸钠，调节pH值至8-9。分离液相。收集有机相。向混合物中加入100 mL水相。用二氯甲烷萃取混合物一次。合并各二氯甲烷层。用0.05 mol/L稀盐酸（10 mL）洗涤残渣一次，再用水（50 mL）洗涤一次。用无水硫酸钠干燥合并后的有机相。浓缩残渣，得到产物1-环丙甲酰基哌嗪。[3]
1-环丙甲酰基哌嗪的用途
1-环丙甲酰基哌嗪作为重要的哌嗪衍生物，是一类重要的化工原料和药物中间体，广泛应用于医药、农药、表面活性剂、阻燃剂、防腐剂、橡胶硫化促进剂、电厂脱硫、二氧化碳捕集等领域。该化合物还可用作医药中间体，尤其在抗癌药物奥拉帕利（Olaparib） 的合成中扮演关键角色。
参考文献
[1] Mazurov, Anatoly A.; et al Discovery of 3-(5-Chloro-2-furoyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane (TC-6683, AZD1446), a Novel Highly Selective α4β2 Nicotinic Acetylcholine Receptor Agonist for the Treatment of Cognitive Disorders Journal of Medicinal Chemistry (2012), 55(21), 9181-9194
[2] Strachan, Jon-Paul; et al Identification and pharmacological characterization of 3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-3-carboxamides as novel ligands for the α4β2 and α6/α3β2β3 nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) European Journal of Medicinal Chemistry (2014), 86, 60-74
[3] Chang, Xiaosa; et al Design, synthesis, and biological evaluation of quinazolin-4(3H)-one derivatives co-targeting poly(ADP-ribose) polymerase-1 and bromodomain containing protein 4 for breast cancer therapy Acta Pharmaceutica Sinica B (2021), 11(1), 156-180