背景技术
邻氯扁桃酸,具有R型和S型两种对映体构型,在医药生产、不对称合成、光学拆分等多个领域都有广泛的应用。其中R(-)-邻氯扁桃酸是合是新型安全高效的抗备小板聚集药物氯吡格雷的重要中间体。氯吡格雷在临床上广泛应用于预防心肌梗塞、中风、动脉硬化等心脑血管疾病。与其他几种应用比较广泛的血小板抑制剂阿司匹林、噻氯匹定等相比,其作用更强、耐受性更高、副作用更小。是目前市场上占有率最高的抗血栓药物。
作为氯吡格雷重要的中间体，R(-)-邻氯扁桃酸的制备方法主要有两大类:(1)不对称法合成R(-)-邻氯扁桃酸。而不对称法合成R(-)-邻氯扁桃酸又可以细分为手性醇氰酶-化学法(Applied Microbiology and Biotechnology,2007，76,309-320; Journal ofBiotechnology,2007，129,30-38)、腈水解酶法(JP2009232693)、不对称还原法(EP1382674)、化学合成法(Organic Letters, 2011, 13，1254-1257)等。但是报道的这几种不对称合成R(-)-邻氯扁桃酸的方法都存在一定的缺陷。手性醇氰酶-化学法在实现的过程中要使用大量的剧毒化合物氢氰酸,在生产的安全性及对环境的污染方面来说存在一定的缺陷。利用腈水解酶法生产R(-)-邻氯扁桃酸过程中要使用的腈水解酶来源有限,从而限制了其工业化应用。利用a-酮酸还原酶在NADH辅酶存在下不对称还原2-氯苯乙酮酸制备R(-)-邻氯扁桃酸过程中要使用的NADH价格昂贵,极大的增加了生产成本。化学法合成R(-)-邻氯扁桃酸过程中所使用的催化剂,同样存在价格昂贵的问题,同时反应条件也极为苛刻,因此也没有工业化的意义。(2)通过拆分消旋邻氯扁桃酸来制备R(-)-邻氯扁桃酸。目前报道的邻氯扁桃酸的拆分方法有许多种,其中电化学法,萃取拆分法,色谱拆分法,电泳拆分法,酶拆分法由于拆分规模及拆分效率等原因,很难实现工业化生产。因此,目前生产R(-)-邻氯扁桃酸仍然依靠化学拆分法,化学拆分法相对来说工艺成熟，易于实现工业化。如何更好的实现拆分效果,拆分剂的选择是关键。
制备方法[1]
(1)邻氯扁桃酸的拆分
50L反应釜内,加入15L甲醇和15L水,配制成反应所需溶剂。再往釜内加入1.87KG消旋邻氯扁桃酸,开启搅拌、升温。回流条件下,往体系中滴加R-1-萘乙胺1.80KG。滴加完毕,回流条件反应1.0小时后,降至室温,将析出白色固体过滤,得粗品R(-)-邻氯扁桃酸的R-1-萘乙胺盐1.61KG。将所得1.61KGR-邻氯扁桃酸的R-1-萘乙胺盐加入到以15L的甲醇溶液中,升温进行溶解,等固体完全溶解后,进行降温,降至室温后,将结晶固体进行过滤，得精制后的R(-)-邻氯扁桃酸的R-1-萘乙胺盐1.42KG。
(2)酸解盐获得R-邻氯扁桃酸
将上步所得R(-)-邻氯扁桃酸的R-1-萘乙胺盐1.42KG溶解于5KG水中,滴加盐酸调解PH值至4,往体系中加入2.0L二氯甲烷,进行萃取,分液以后，上层水层再用1.0L二氯甲烷洗涤两次,将几次萃取得到的二氯甲烷用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R(-)-邻氯扁桃酸0.79KG,收率为42.2%,且检测R(-)-邻氯扁桃酸的ee值为99.6%。
参考文献
[1] 彭静. 一种R-邻氯扁桃酸的制备方法:CN201510554274.X[P]. 2015-11-25.