3-羟甲基哌啶英文名称：3-(Hydroxymethyl)piperidine，无色至淡黄色透明液体，沸点：约220–222℃，易溶于水、二氯甲烷、甲醇、乙醇等常用有机溶剂。3-羟甲基哌啶主要用于合成神经类药物、抗病毒药物、生物碱及杂环药物，构建哌啶类杂环化合物，广泛用于药物化学、天然产物全合成。
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1-苄氧羰基-3-羟甲基哌啶（化合物 7）的合成：向3-羟甲基哌啶（0.61g，5mmol）的二氯甲烷冷溶液（10mL）中加入三乙胺（0.51g，5mmol），再逐滴加入氯甲酸苄酯（0.88g，5mmol）。反应体系自然升至室温，搅拌过夜。向反应液中加入二氯甲烷（50mL），有机相依次用5%盐酸溶液（2×20mL）、饱和碳酸氢钠溶液（20mL）、饱和食盐水（20mL）洗涤；有机相经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸除溶剂。粗产物经快速柱层析（硅胶为固定相，乙酸乙酯/正己烷为洗脱剂）纯化，得到无色油状化合物7，产物1.21g，收率96%[1]。
取3-哌啶甲醇1.57g(13.67mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺49ml,冰浴下滴加溴丙炔1.63g(13.67mmol),滴完毕后,加入氢氧化钾1.53g(27.34mmol),室温25℃搅拌反应5h,将反应液倒入分液漏斗中,加40ml氯仿萃取,并用氣化钠水溶液(15%w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥,取有机相。所得有机相经过旋转蒸干得到中间体V-12[2]。
rac‑3‑(羟基甲基)[1，4′‑联哌啶]‑1′‑甲酸苄酯的合成：将乙酸(1.8ml，32mmol)加入至rac‑4‑氧代哌啶‑1‑甲酸苄酯(5.00g，21.4mmol)和3-羟甲基哌啶(4.94g，42.9mmol)于50ml二氯甲烷中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。然后将三乙酰氧基硼氢化钠(5.45g，25.7mmol)加入至反应，并继续在室温搅拌。2小时后，加入饱和NaHCO3溶液，并用二氯甲烷萃取反应混合物。将有机相用水洗涤，并经Na2SO4干燥。抽吸滤出干燥剂，并浓缩滤液，将残留物施加至Isolute®然后通过柱色谱法(Biotage®Isolera One；柱：Snap Ultra100g；DCM/MeOH梯度：2％MeOH‑20％MeOH；流速 100ml/分钟)纯化混合物。合并含产物的级分并浓缩，并将残留物在高真空下干燥。这生成4.37g(纯度100％，理论值的61％)的目标化合物[3]。
参考文献
[1] Dou, D., Tiew, K.-C., He, G., Mandadapu, S. R., Aravapalli, S., Alliston, K. R., Kim, Y., Chang, K.-O., & Groutas, W. C. (2011). Potent inhibition of Norwalk virus by cyclic sulfamide derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 19(20), 6055–6061. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2011.08.054
[2] 华南农业大学. 一种具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用:CN201910610738.2[P]. 2021-05-11.
[3] 拜耳公司. 肾上腺素能受体ADRAC2拮抗剂:CN202080091881.6[P]. 2022-08-19.