技术背景
α-溴代异丁酸叔丁酯是合成头孢菌类药物的重要医药中间体，它是生产头孢他啶的中间体之一。头孢他啶又名头孢羟甲噻肟（商品名Furom）是一种新型的具有较高安全性、抗绿脓杆菌有效且不引起出血倾向的第三代头孢菌素。头孢他啶是目前市场上销售量较大的头孢类药物之一，由于头孢他啶的专利保护期已于2001年到期，目前国内约有20多家制药企业获得国家食品药品监督管理局的批准文号，因此，头孢他啶上游产品的需求量日益增多。
α-溴代异丁酸叔丁酯的合成
α-溴代异丁酸叔丁酯的合成方法有较多报道。王玉民、王岩、曹晓群、朱焰以及张昌军在其研究论文《头孢他定中间体α-溴代异丁酸叔丁酯的合成》中合成出了α-溴代异丁酸叔丁酯，并探讨了合成α-溴代异丁酸叔丁酯的最佳工艺条件[1]。其主要步骤如下：（1）异丁酰氯的合成，于100mL两口瓶中加入11.4mL（0.13mol）氯化亚砜，搅拌滴加9.2mL（0.10mol）异丁酸，恒温80℃。加完后继续反应1.5小时。常压蒸馏收集90-92℃的馏分即为异丁酰氯。重9.24g，收率86.8％。（2）异丁酸叔丁酯的合成，于100mL两口瓶中加入9.6mL（0.13mol）叔丁醇和27.64g（0.20mol）K2CO3以及25mL苯。在搅拌冷却下滴加10.65g（0.10mol）异丁酰氯。加完后继续反应3小时。抽滤，滤饼以少量苯洗涤3次。滤液常压蒸馏，收集100℃-102℃的馏分即产品，重9.10g，收率63.2％。（3）α-溴代异丁酸叔丁酯的合成，在回流条件下将9.7mL（0.20mol）溴滴加到34.56g（0.24mol）的异丁酸叔丁酯中，30min加完，加毕后继续反应2.5小时，溶液褪色后减压蒸馏，收集82℃-84℃／1kPa的馏分即最终产品，为无色透明液体α-溴代异丁酸叔丁酯，重36.22g，收率81.2％。产品经红外光谱和核磁共振进行了结构确证。钱振旺、张广友、郑庚修、刘承平以及张学波在其研究论文《无机碱催化合成α-溴代异丁酸叔丁酯》中采用另外的方法进行α-溴代异丁酸叔丁酯的合成工作[2]。其具体方法步骤为：于三口瓶中加入一定量的缚酸剂、叔丁醇8.15g（0.11mol）和氯仿60mL，搅拌条件下，于20-30℃，30分钟内滴加溴代异丁酰溴12.36mL（0.10mol），继续搅拌反应3小时，抽滤，固相以氯仿（20mL）洗涤两次，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，常压蒸馏回收氯仿，减压蒸馏收集 80-84℃/950Pa的馏分21.32g，即为产物α-溴代异丁酸叔丁酯。
参考文献
[1] 王玉民, 王岩, 曹晓群, 朱焰, 张昌军. 头孢他定中间体α-溴代异丁酸叔丁酯的合成. 泰山医学院学报[J]. 2005, 26(1): 25-27.
[2] 钱振旺, 张广友, 郑庚修, 刘承平, 张学波. 无机碱催化合成α-溴代异丁酸叔丁酯. 山东化工[J]. 2005, 34(2): 1-2.