介绍
邻氯苯甲胺（2-Chlorobenzylamine）的分子式为 C₇H₈ClN，它具有伯胺的亲核反应活性与邻位氯原子的电子效应和空间位阻，可用于α-氨基膦酸酯仿生不对称合成。
图一 邻氯苯甲胺
仿生合成中的应用
先通过酰基膦酸酯与胺的缩合生成N-苄基亚胺，再经手性Brønsted碱催化的去质子化-对映选择性质子化，最终水解脱保护得到手性α-氨基膦酸酯。
抑制C-P键断裂
酰基膦酸酯与胺的缩合反应存在两条竞争路径：一是脱水生成目标亚胺，二是C-P键断裂生成酰胺和H-膦酸酯副产物，后者是该反应的主要障碍。邻氯苯甲胺是唯一能有效抑制C-P键断裂、高转化率生成亚胺的胺源。以二异丙基乙酰膦酸酯为底物，50℃下在氯仿中反应30分钟，加入4Å分子筛作为干燥剂，可最大程度减少副反应，得到高纯度的N-(2-氯苄基)亚胺中间体。这一结果得益于邻位氯原子的吸电子效应，它能稳定缩合过程中的四面体中间体，引导反应向脱水生成亚胺的方向进行。
图二 邻氯苯甲胺与酰基膦酸酯的缩合反应
协同催化剂
生成的亚胺在金鸡纳碱衍生的双功能催化剂作用下，发生双键异构化，催化剂先脱除亚胺苄基位的质子，生成磷酰基稳定的烯丙基型碳负离子；随后，催化剂通过氢键作用固定碳负离子的构象，并将质子从奎宁环氮原子转移至磷酰基α-位，实现对映选择性质子化。在此过程中，邻氯苯甲胺引入的邻氯苄基不仅作为氨基的临时保护基，还通过空间位阻效应与催化剂的氢键作用协同，精准区分碳负离子的两个对映异构面。最终，反应能以最高96%的对映体过量值（ee）得到R构型的α-氨基膦酸酯，且底物普适性良好，可兼容烷基、烯基、芳基等多种侧链。
邻氯苯甲胺使得整个合成过程一锅法完成，缩合反应结束后，无需分离纯化亚胺中间体，直接加入催化剂进行异构化，最后经酸性水解脱除2-氯苄基保护基，即可得到游离的α-氨基膦酸酯。例如，二乙基乙酰膦酸酯经一锅法反应，能以73%的总收率和89%的ee值得到目标产物，大幅简化了操作流程，提升了合成效率[1]。
参考文献
[1]Dorota K ,?ukasz A .An organocatalytic biomimetic approach to α-aminophosphonates.[J].Chemical communications (Cambridge, England),2015,51(19):3981-4.DOI:10.1039/C4CC09477H.