简介
反式-2,5-二甲基哌嗪属于哌嗪类含氮杂环化合物，常温下为白色结晶粉末，易溶于氯仿、二氯甲烷等有机溶剂。它是重要的含氮杂环有机中间体，既可进行氨基保护反应制备哌嗪衍生物，也可作为有机催化组分参与多组分串联反应。
反式-2,5-二甲基哌嗪的性状
合成
方法一：将真空干燥的Cp2TiCl2（10 mol%，12.44 mg，0.05 mmol）、真空干燥的NaOMe（0.5 mmol，27.01 mg，1当量）、NH3-BH3（1。5毫摩尔，46.29毫克，3当量），底物（0.5毫摩尔，1当量）和3毫升干燥的THF。用螺帽紧紧关闭压力管，在120°C（油浴）下搅拌反应混合物（溶液）24小时。反应完成后，将密封管冷却至室温，并通过拧松螺帽缓慢释放管内积聚的自生压力。通过旋转蒸发器蒸发溶剂后，使用60-120/100-200目硅胶柱色谱法纯化粗混合物得到标题化合物反式-2,5-二甲基哌嗪[1]。
方法二：向5 mL螺旋盖小瓶中装入[Cp*IrCl2]2（8 mg，0.01 mmol）、NaHCO3（10 mg，0.1 mmol）、取代的二胺（2 mmol）、代替的二醇（2毫摩尔）和水（1 mL）。用氩气冲洗小瓶。密封小瓶，在140°C的铝块中加热17小时。将混合物冷却至室温，真空除去溶剂。通过快速色谱法（庚烷/EtOAc或MeOH/CH2Cl2，含1%Et3N）纯化残渣，得到标题化合物反式-2,5-二甲基哌嗪[2]。
用途
反式-2,5-二甲基哌嗪可作为有机合成原料，经与二碳酸二叔丁酯发生氨基保护反应制备Boc保护的哌嗪类衍生物。例如：将反式-2,5-二甲基哌嗪（5.0 mmol）和CH2Cl2加入500 mL圆底烧瓶中。向溶液中加入Et3N（1.0 mL，7.5 mmol，1.5当量）。随后向溶液中滴加二碳酸二叔丁酯（2.4 mL，11 mmol）。在室温下搅拌反应混合物16-20小时。反应后，浓缩溶液。硅胶快速柱色谱法纯化产物（己烷/EtOAc=100:0至70:30）[3]。
此外，反式-2,5-二甲基哌嗪可作为有机催化组分，参与多组分串联反应合成吲哚类环状功能化合物。例如：将L-脯氨酸（23.1 mg，200.6μmol，0.3 eq）和反式-2,5-二甲基哌嗪（76.4 mg，668.7μmol，1.0 eq）的混合物在环境温度下悬浮在CHCl3（3.344 ml）中5分钟。然后，加入外消旋3-甲基-2-羟吲哚（98.4 mg，668.7μmol，1.0 eq）和环己-2-烯酮（64.3 mg，668.8μmol，1.0eq），并在环境温度下搅拌混合物30小时。纯化得到产物，产率99%[4]。
参考文献
[1] Dearomative selective reduction of structurally diverse N-heteroarenes enabled by a homogeneous titanium catalyst By: Bhatt, Tarun; et al. Journal of Catalysis (2025), 443, 115937.
[2] Iridium-Catalyzed Condensation of Amines and Vicinal Diols to Substituted Piperazines By: Lorentz-Petersen, Linda L. R.; et al. European Journal of Organic Chemistry (2012), 2012(34), 6752-6759.
[3] Photoinduced dehydrogenation of protected piperazines By: Nowaki, Kokoro; et al. Chemistry Letters (2024), 53(3), upae024.
[4] L-Proline-catalyzed asymmetric Michael addition of 2-oxindoles to enones: a convenient access to oxindoles with a quaternary stereocenter By: Freund, Matthias H.; et al. Synlett (2011), (4), 503-507.