依度沙班杂质C（盐酸盐）是一种与抗凝药物依度沙班（Edoxaban）相关的有机杂质，白色固体粉末。主要作为依度沙班合成过程中的中间体；用于药品杂质检测的标准品，适用于药品申报和质量控制；是Edoxaban-d6（同位素标记依度沙班）的合成前体。
合成方法
1向干净的RBF中加入450.0 mL乙腈。将2-氨基-5-氯吡啶（100.0 g）加入干净的RBF中。用50.0 mL乙腈冲洗，随后在20-30°C下搅拌反应混合物10至15分钟。在20至30°C下，1-2小时内向混合物中加入乙基草酰氯。将反应混合物温度升至60至65°C，并保持6小时。经薄层色谱观察后，将反应混合物冷却至20至30°C。过滤反应混合物，得到依度沙班杂质C（盐酸盐）。[1]
下游产物合成
1 叔丁基 (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-氯-2-吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-(二甲基氨基羰基)环己基。将氨基甲酸酯(1) 2-氨基-5-氯吡啶(2b) (5.0g)加入乙腈(60 ml)中，在50 °C下加入乙基草酰氯(2c) (5.9g)，并在该温度下搅拌2小时。将反应液冷却，在 10 °C 下过滤结晶，得到乙基[5-氯吡啶-2-基]氨基](氧代)乙酸酯 1 和盐酸盐 (2)，得 9.8 g。[0105] 在 50 毫升乙腈中，将上述获得的乙基[5-氯吡啶-2-基]氨基(氧代)乙酸酯 1 和盐酸盐 (2) 及(8.48g)悬浮于其中，在10 °C下加入三乙胺(3.17g)，随后依次加入叔丁基{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基甲酸酯草酸盐(3)和(10.0g)。在60 °C下加入三乙胺（10.9 g），并在70 °C下搅拌7小时。将反应液冷却，加入水（90 ml），在 10 °C 下过滤结晶，用水（50 ml）洗涤后在减压下干燥，得到产物（11.6 g）。
2 依度沙班。向 N-[ (1R, 2S, 5S) -2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]-环己基]-4,5,6,7-四氢-5-甲基噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺双 （草酸盐）（总重：250 mg，20%净重：125 mg，20%含量：49.9 wt%，0.341 mmol，1当量）的悬浮液中，反应温度为25°C。在相同温度下搅拌反应混合物 21 小时。将反应混合物冷却至 10°C。搅拌反应混合物 2 小时，然后过滤。用 MeCN（0.75 mL × 2）洗涤滤液。在 25°C 下真空干燥滤液 25 小时，得到产物依度沙班。
参考文献
[1] Desai, Asim H.; et al Development of purification process of edoxaban intermediate (ethyl-2- [(5-chloropyridine-2-Yl)amino]-2-oxoacetate hydrochloride) Journal of Applicable Chemistry (Lumami, India) (2021), 10(5), 650-653