获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)(简称艾滋病)是由人类免疫缺陷病毒(Human immunodefciency virus，HIV)引起的重大疾病。来那卡帕韦(Lenacapavir)是Gilead Sciences(吉利德科学公司)开发的一种人类免疫缺陷病毒1型(HIV‑1)衣壳抑制剂，与其他抗逆转录病毒药物联合使用，适用于治疗经历过大量治疗且多重耐药HIV‑1感染失败的成人的HIV‑1感染。其IUPAC名称为N‑[(1S)‑1‑(3‑{4‑氯‑3‑[(甲磺酰基)氨基]‑1‑(2,2,2‑三氟乙基)‑1H‑吲唑‑7‑基}‑6‑[3‑甲基‑3‑(甲磺酰基)丁‑1‑炔‑1‑基]吡啶‑2‑基)‑2‑(3,5‑二氟苯基)乙基]‑2‑[(3bS,4aR)‑5,5‑二氟‑3‑(三氟甲基)‑3b,4,4a,5‑四氢‑1H‑环丙[3,4]环戊[1,2‑c]吡唑‑1‑基]乙酰胺。
作用机理
来那卡帕韦是一种多级选择性HIV‑1衣壳功能抑制剂，可直接结合六聚体中衣壳蛋白(p24)亚基之间的界面。表面等离子共振传感图显示来那卡韦与交联的野生型衣壳六聚体呈剂量依赖性和可饱和结合，平衡结合常数(KD)为1.4nM。来那卡帕韦通过干扰病毒生命周期的多个基本步骤来抑制HIV‑1复制，包括衣壳介导的HIV‑1前病毒DNA核摄取(通过阻断与衣壳结合的核输入蛋白)、病毒组装和释放(通过干扰Gag/Gag‑Pol发挥作用，减少衣壳蛋白亚基的产生)和衣壳核心形成(通过破坏衣壳亚基结合的速率，导致畸形的衣壳)[1]。
合成方法
步骤1、式a化合物和N‑(4‑氯‑7‑ (4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂环戊硼烷‑2‑基) ‑1‑(2,2,2‑三氟乙基)‑1H‑吲唑‑3‑基)‑N‑(甲基磺酰基)甲磺酰胺(式b化合物)经Suzuki偶联反应得到(S)‑N‑[1‑(3‑(4‑氯‑3‑(N‑(甲磺酰基)甲基磺酰胺基)‑1‑(2,2,2‑三氟乙基)‑1H‑吲唑‑7‑基)‑6‑(3‑甲基‑3‑(甲磺酰基)丁‑1‑炔‑1‑基)吡啶‑2‑基)‑2‑(3,5‑二氟苯基)乙基)]‑2‑氯乙酰胺(式c化合物)；
步骤2、(S)‑N‑[1‑(3‑(4‑氯‑3‑(N‑(甲磺酰基)甲基磺酰胺基)‑1‑(2,2,2‑三氟乙基)‑1H‑吲唑‑7‑基)‑6‑(3‑甲基‑3‑(甲磺酰基)丁‑1‑炔‑1‑基)吡啶‑2‑基)‑2‑(3,5‑二氟苯基)乙基)]‑2‑氯乙酰胺(式c化合物)与5,5‑二氟‑3‑(三氟甲基)‑3b,4,4a,5‑四氢‑1H‑环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2‑c]吡唑(式d化合物)反应得到来那卡帕韦中间体化合物1。
步骤3、将化合物1(52.3g，50mmol)、1mol/L的NaOH溶液150ml及2‑甲基四氢呋喃500ml置于三口烧瓶中，控温30‑40℃反应2h。分离水相，有机相中加入水150ml洗涤，分液；有机相减压浓缩至干，残余物加入500ml无水乙醇，继续减压浓缩至约200ml ，控温30‑40℃，加入300ml正庚烷，冷却至室温析晶12h，过滤，滤饼用无水乙醇‑正庚烷(1:1)适量淋洗，减压烘干得到标题产物来那卡帕韦(40.6g，收率82％，纯度99.5％)[1]。
参考文献
[1] 北京康立生医药技术开发有限公司. 一种艾滋病治疗药物来那卡帕韦中间体化合物的制备方法:CN202310656897.2[P]. 2023-09-01.