简介
4,6-二氯-2-甲基硫烷基嘧啶是一种含硫含氯嘧啶类杂环化合物，常温下多为白色或类白色固体，易溶于二氯甲烷等有机溶剂。该化合物是重要的医药及有机合成砌块，可在三乙胺碱性条件下与Boc保护氨基哌啶发生亲核取代反应，制备得到含嘧啶环结构的哌啶类衍生物中间体。
4,6-二氯-2-甲基硫烷基嘧啶的性状
合成
方法一：在冰上冷却的同时，将2-甲基磺酰基-嘧啶-4,6-二醇（2.00 g）和N，N-二乙基苯胺（3.65 mL）缓慢加入三氯氧磷（23.3 mL）中。缓慢加热混合物直至回流。将混合物回流2.5小时。蒸发混合物。将混合物加入碎冰中。用乙酸乙酯提取混合物三次。用水洗涤合并的有机层三次，用盐水洗涤一次。浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱法（石油醚/二氯甲烷9:1）纯化粗产物得到标题化合物4,6-二氯-2-甲基硫烷基嘧啶[1]。
方法二：在室温下，将丙二酸二乙酯（50 mmol）和氢氧化钠（2.4 g，60 mmol）加入到搅拌的2-甲基-2-硫代假脲硫酸盐（8.35 g，60 mmol）的120 mL乙醇溶液中。将反应混合物加热回流4小时。将反应混合物冷却至室温并使混合物沉淀。过滤反应混合物以获得固体。在真空中干燥固体。在NEt3（5.05 g，50 mmol）存在下，将2-（甲基磺酰基）嘧啶衍生物与POCl3（40 mL）加热回流3小时。减压蒸发溶剂。将残渣溶解在100毫升乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤混合物。用MgSO4干燥混合物并过滤。减压浓缩反应混合物。将混合物从EtOAc石油醚的混合溶剂中重结晶，得到4,6-二氯-2-甲基硫烷基嘧啶[2]。
用途
4,6-二氯-2-甲基硫烷基嘧啶可作为嘧啶类关键合成砌块，与氨基哌啶类化合物发生亲核取代反应，用于构建含嘧啶环的有机中间体。例如：向100 mL圆底烧瓶中加入DCM（25 mL）中的4,6-二氯-2-甲基硫烷基嘧啶（2.0 g，10.25 mmol，Sigma-Aldrich）和4-（n-boc-氨基）-哌啶（2.053 g，10.2 5 mmol，Sigma Aldrich），然后加入Et3N（2.139 mL，15.38 mmol）。将反应物在室温下搅拌5小时，然后用DCM（100mL）稀释。用水、盐水洗涤混合物，干燥MgSO4，过滤并浓缩，得到粗1-（6-氯-2-（甲硫基）嘧啶-4-基）哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯。白色固体[3]。
参考文献
[1] A Strategy for the Triarylation of Pyrrolopyrimidines by Using Microwave-Promoted Cross-Coupling Reactions By: Prieur, Vanessa; et al. European Journal of Organic Chemistry (2015), 2015(29), 6547-6556.
[2] Convenient synthesis of 2-(methylsulfonyl)pyrimidine derivatives By: Huang, Tong-Hui; et al. Synthetic Communications (2018), 48(6), 714-720.
[3] Preparation of bicyclic compounds as Pim inhibitors Assignee: Amgen Inc. Inventors: Wang, Hui-Ling; et al. World Intellectual Property Organization.