背景技术
非唑奈坦片(fezolinetant)是FDA批准的首个治疗女性更年期血管舒缩症的非激素治疗药剂，其中，3-甲基-1,2,4-噻二唑-2(3H)-碳酰肼是选择性神经激肽3受体(NK3)拮抗剂非唑奈坦片合成的重要中间体化合物。
在专利WO2013/050424中公开的3-甲基-1,2,4-噻二唑-2(3H)-碳酰肼的合成方法是采用乙酰胺、氯羰基磺酰氯和甲基氰基甲酸盐为原料，通过一步法制备得到3‑甲基‑1,2,4‑噻二唑‑5‑碳酸甲酯，随后与水合肼反应得到目标产物；然而，该方法中所采用的氯羰基磺酰氯和甲基氰基甲酸盐均为危险试剂，在规模化生产中容易造成安全隐患，此外，该合成路线目标产物的产率优化后仍低于30％，合成效率较低，还不具备工业化生产条件。
在专利WO2020/128003中，利用3‑甲基‑1,2,4‑噻二唑‑5‑胺为原料发生桑德迈尔反应，将氨基取代为卤素原子，随后利用烷氧羰基化反应得到其甲酯化合物，再与水合肼反应得到3-甲基-1,2,4-噻二唑-2(3H)-碳酰肼，该路线避免使用了危险试剂，并且具有较高的3-甲基-1,2,4-噻二唑-2(3H)-碳酰肼产率(产率>67％)，然而，该方法中卤代化合物羰基化反应需要以CO为原料，金属钯为催化剂和有机磷配体的条件下进行，存在生产成本高，规模化生产存在安全隐患等缺陷。
已公开的方法在合成路线上均有不同的问题，例如反应条件要求高、原料成本高以及生产过程存在安全隐患等缺点。由于3-甲基-1,2,4-噻二唑-2(3H)-碳酰肼是非唑奈坦片合成的关键中间体化合物，因此有必要开发一种操作简单、成本低且适用于工业化生产的合成路线，将有巨大的市场应用价值。
合成方法
步骤1：5‑氰基‑3‑甲基‑1,2,4‑噻二唑的合成
将5‑溴‑3‑甲基‑1,2,4‑噻二唑(100g)、氰化亚铜(50g)和二甲基甲酰胺(1.5L)全部加入高压反应釜中，搅拌升温至60℃，持续搅拌高温回流反应5h；然后，降温至室温，向高压反应釜中加入水(1.5L)淬灭反应，搅拌，过滤，水洗，滤饼经烘干得中间体1，该步骤得到产物经LCMS(液相色谱‑质谱联用)分析，产物[M+H]+分子量为126，其与目标产物5‑氰基‑3‑甲基‑1,2,4‑噻二唑的分子量一致，表明该步骤制得的产物为5‑氰基‑3‑甲基‑1,2,4‑噻二唑，且收率为71.19％；
步骤2：3‑甲基‑1,2,4‑噻二唑‑5‑羧酸的合成
将中间体1(100g)加入三口烧瓶后，加入质量浓度60％硫酸(500g)，氮气氛围下，60℃回流反应8h，反应结束后，反应物冷却至室温，反应液颜色为黄色，过滤，水洗滤饼，滤饼经烘干得中间体2，为淡黄色油状物，该步骤得到产物经LCMS(液相色谱‑质谱联用)分析， 产物[M+H]+分子量为145，其与目标产物：3‑甲基‑1,2,4‑噻二唑‑5‑羧酸的分子量一致，表明该步骤制得的产物为3‑甲基‑1,2,4‑噻二唑‑5‑羧酸，且收率为79.29％；
步骤3：5‑酰氯基‑3‑甲基‑1,2,4‑噻二唑的合成
将中间体2(100g)加入三口烧瓶后，加入氯化亚砜(0.5L)，60℃下回流反应6h，反应结束后，反应物冷却至室温后，加入0.5L冰水淬灭反应，过滤，水洗滤饼，滤饼经烘干得中间体3，为黄色固体粉末，该步骤得到产物经LCMS(液相色谱‑质谱联用)分析，产物[M+H]+分子量为163，其与目标产物：5‑酰氯基‑3‑甲基‑1,2,4‑噻二唑的分子量一致，表明该步骤制得的产物为5‑酰氯基‑3‑甲基‑1,2,4‑噻二唑，且收率为56.23％；
步骤4：3-甲基-1,2,4-噻二唑-2(3H)-碳酰肼的合成
将中间体3(100g)溶于乙醇(0.5L)加入三口烧瓶后，降温至‑5℃，缓慢滴加水合肼(29mL)，添加完毕后室温搅拌24h，反应结束后，降温至‑5℃，大量固体析出，过滤，依次用水、乙醇淋洗滤饼，干燥得黄色固体为目标物，产物经LCMS(液相色谱‑质谱联用)分析，产物[M+H]+分子量为159，其与目标产物：3-甲基-1,2,4-噻二唑-2(3H)-碳酰肼(I)的分子量一致，表明该步骤制得的产物为3-甲基-1,2,4-噻二唑-2(3H)-碳酰肼(I)，且收率为67.69％。
参考文献
[1] 成都科圣原医药科技有限公司. 一种3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-碳酰肼的制备方法:CN202410022675.X[P]. 2024-04-12.