简介
比阿培南侧链的结构由吡唑烷环A和1,2,4-三氮唑环B两部分构成,其合成关键步骤是A环、B环的构建和吡咯烷环上巯基的引入三部分。此法虽然简单，但是杂质多、目标产品3-羟基吡唑烷(3)收率低。第二种方法是以水合肼和氯甲酸对硝基苄酯反应，先制备双对硝基苄氧羰基，再以氢化钠做碱烯丙基化，得到N-烯丙基双对硝基苄氧羰基肼。化合物6与溴素加成、碱性环合得到4-溴-双对硝基苄氧羰基吡唑。本路线总收率较高，但是在制备化合物6时，需使用氢化钠做碱，具有一定的危险性，且有相当数量的双烯丙基副产物生成。第三种方法是以1,2-双叔丁氧羰基肼和1,3-二溴-2-叔丁基二甲基硅氧基丙烷为原料，在DMF中以氢化钠作碱环合，得到保护的比阿培南侧链[1]。
比阿培南侧链的性状
合成
将20g化合物9、30g三苯基膦、12g水和12g四氢呋喃加入100ml三颈烧瓶中，在室温下搅拌反应4小时；加入乙酸乙酯20g洗涤，放置一边，分层，减压蒸发水相，加入乙醇20g，蒸发至加入异丙醇100g，温热回流，搅拌半小时；冷却至0 4小时并过滤，滤饼用异丙醇重结晶一次，在50度下真空干燥10小时，得到15.2g白色固体比阿培南侧链。收率：76%[2]。
用途
比阿培南侧链可与碳青霉烯双环核心发生缩合反应，再经加氢还原、精制析晶最终可以得到高纯度比阿培南原料药。例如：称取10g碳青霉烯双环核心F6，乙腈溶解后控温-10~-5℃加入比阿培南侧链甲醇溶液，再降温至-20~-15℃滴加三乙胺，低温保温反应2h。经萃取、洗涤、干燥、减压浓缩得到黄色油状物。将其与溶剂、钯碳催化剂投入氢化釜，氮气置换后通入氢气，30~40℃加氢反应1h。后处理分液，水相调pH至5.5，加丙酮低温析晶3h，过滤干燥制得比阿培南成品，产物3.9g，收率70%，纯度98.7%[3]。
参考文献
[1] 张铁柱,彭久合,韩智慧. 比阿培南侧链的合成方法综述 [J]. 天津化工, 2011, 25 (06): 4-5.
[2] Current Patent Assignee: NANJING ALLY CHEMICAL S T- CN111253405, 2020, A Location in patent: Page/Page column 10-11.
[3] Current Patent Assignee: SHANDONG ANHONG PHARMACEUTICAL- CN117801020, 2024, A Location in patent: Paragraph 0056.