D-脯氨酸甲酯盐酸盐简称H-D-Pro-OMe・HCl，CAS：65365-28-8，白色结晶性粉末，易吸潮，熔点：69–71℃，溶于水、甲醇、二氯甲烷等极性有机溶剂；不溶于乙醚、己烷。D-脯氨酸甲酯盐酸盐主要作为脯氨酸类药物、MMP抑制剂、维格列汀（抗糖尿病药）等的关键手性砌块。也可用于多肽固相/液相合成、手性催化剂配体、杂环化合物构建。
衍生物
氩气保护、0℃条件下，向化合物D-脯氨酸甲酯盐酸盐（1g，6.06mmol）的二氯甲烷（50mL）搅拌溶液中，依次加入N,N-二异丙基乙胺（3.2mL，18.18mmol）、二环己基碳二亚胺（1.8g，9.09mmol）与中间体B（1.88g，7.27mmol）。将反应体系升至室温搅拌反应 16h。薄层色谱监测原料反应完全后，加入20mL水稀释，用二氯甲烷萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产物。粗产物以甲醇-二氯甲烷（体积比2%）为洗脱剂进行柱层析纯化，制得黏稠油状产物化合物2，质量1g，收率47%[1]。
D-脯氨酸甲酯的制备：在100mL的圆底烧瓶中,装入D-脯氨酸甲酯盐酸盐5g(约30mmol),加入乙酸乙酯20mL,搅拌15min,固体不溶,缓慢滴加三乙胺5mL(约35mmol),出现白色浑浊,继续剧烈搅拌2h,有白色粉末状固体(三乙胺盐酸盐)出现为止,乙酸乙酯洗涤(5mL x3),过滤,得无色清液。减压旋去溶剂得黄色油状物3.68g(约 28.5mmol),收率95%。MS(ESIm/z):z)114.26,129.53,151.71[2]。
(R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的合成：氮气氛围下，向干燥圆底烧瓶中放入磁力搅拌子，搅拌加入D-脯氨酸甲酯盐酸盐（1000mg，6.17mmol）与4-二甲胺基吡啶（150mg，1.23mmol），再加入二氯甲烷61mL、三乙胺1.72mL（12.34mmol）。冰水浴降温后，分批加入4-溴苯磺酰氯（2560mg，7.40mmol），随后室温搅拌反应16小时。反应结束后用二氯甲烷稀释体系，依次用1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水各洗涤数次。有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色固体目标产物化合物6，收率85%[3]。
参考文献
[1] Naurex, Inc.. N-methyl-D-aspartate receptor modulators and methods of making and using same:AU2021201006A[P]. 2021-03-11.
[2] 钟飞,党明珠. 环（D-天冬氨-D-脯）二肽的合成[J]. 化工技术与开发,2014(11):25-26,49. DOI:10.3969/j.issn.1671-9905.2014.11.008.
[3] Lenci E, Innocenti R, Di Francescantonio T, et al. Identification of highly potent and selective MMP2 inhibitors addressing the S1' subsite with d-proline-based compounds[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2019, 27(9): 1891-1902. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2019.03.043