盐酸环苯扎林(cyclobenzaprine hydrochlo-ride,1),化学名为5-(3-二甲胺基亚丙基)二苯并[a,d]环庚烯盐酸盐,它是由美国默克公司研发的肌肉松驰剂，现已在多个国家上市,临床用于缓解肌肉痉挛及伴随的骨骼肌剧烈疼痛。盐酸环苯扎林起效快，解痉作用好,不良反应小,是治疗该类病痛的首选药物。本文将介绍盐酸环苯扎林的改进合成工艺。
合成方法
S1：5-(3-二甲氨基丙基)-5-羟基二苯并环庚三烯(5)的合成
向100mL三颈瓶中加入镁屑0.73g(0.03mol)、重蒸四氢呋喃7mL、碘1粒、1,2-二溴乙烷3滴,35℃下反应30min,滴加3-(N,N-二甲基氨基)氯丙烷(2)1.82g(15mmol)的四氢呋喃溶液,30min内滴加完毕后,升温至回流，反应3h。然后温度降至-10℃,于冰盐浴下滴加二苯并环庚烯酮(4)2.06g(0.01mol)的四氢呋喃溶液,控制温度在-10℃,滴毕继续于冰盐浴下反应9h。再于冰盐浴下滴加饱和氯化铵溶液100mL,控制温度在0℃以下,有白色固体产生,滴毕,用乙酸乙酯(50mL x3)萃取,合并有机层,分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤,蒸干得到白色固体(5)5.6g,收率95%。
S2：环苯扎林(6)的合成
向100:mL茄形瓶中加入5-(3-二甲氨基丙基)-5-羟基二苯并环庚三烯(5)1.0g(3.4mmol)、6mol/L盐酸溶液12mL,升温至40℃反应10h,TLC检测反应完全。用碳酸钾调pH值为10.0~11.0,乙酸乙酯(25mLx3)萃取,合并乙酸乙酯层,用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。次日抽滤,蒸干得到产物(6)0.8g,收率85%。ESI-MSm/z:276.2[M+H]+。
S3：环苯扎林盐酸盐(1)的合成
向100:mL茄形瓶中加入环苯扎林(6)4.5g(0.016mol),用乙酸乙酯溶解，室温下滴加2mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液,有白色固体产生,至pH2.0~3.0后停止滴加,抽滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,真空干燥得到环苯扎林盐酸盐为白色固体(1)3.0g,收率61%。mp.211 ~ 213℃。HPLC检测纯度达99.7%，单个杂质含量小于0.1%。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:2.17(m,1H),2.44(m,1H),2.73(s,6H),3.11(m,1H),3.32(m,1H),5.63(t,J=7.0Hz,1H),6.97(d,J=12.0Hz,1H),7.01(d,J=12.0Hz,1H),7.26-7.45(m,8H),11.19(brs,1H)[1]。
制剂研究
制备盐酸环苯扎林缓释微丸，并考察其体外释放度。方法：采用流化床底喷上药技术制备盐酸环苯扎林载药微丸，再以Surelease水分散体作为缓释包衣剂制成盐酸环苯扎林缓释微丸。以包衣时间、包衣效率和微丸粘连率为因变量，通过Box-Behnken响应面法优化包衣工艺中的进风温度、雾化压力、供液速度。利用f2相似因子法对自制制剂和市售制剂（AMRIX）在不同介质（水、pH1.2盐酸水溶液和pH4.5醋酸盐缓冲液、6.8磷酸盐缓冲液）中的体外释放度进行比较。结果：缓释包衣工艺中包衣增质量为7％，进风温度为55℃，雾化压力为0.36MPa，供液速度为12.5ml/min；包衣时间为（47.1±2.1）min，包衣效率为（88.4±1.6）％，微丸粘连率为（2.7±0.3）％，与其相应预测值（44.5min、90.0％、2.9％）的相对误差分别为5.8％、1.8％、6.9％；在4种介质中自制制剂与市售制剂的f2分别为77.7、85.9、83.5、84.6。结论：制得体外释放较好的盐酸环苯扎林缓释微丸[2]。
检测进展
汪六英等人建立血浆中盐酸环苯扎林含量的测定方法。方法:用高效液相色谱法(HPLC),色谱柱为Hypersil BDS-C18(5μm,4.6mm×250mm),乙腈-0.085%磷酸水溶液(三乙胺调pH为6.5)65:35为流动相;流速为1.0mL·min-1;检测波长290nm。结果:盐酸环苯扎林在12.06～241.2ng·mL-1范围为内与峰面积线性关系良好(r=0.9998);对照品溶液48小时内稳定,RSD为1.1%;低、中、高3种血浆浓度的平均回收率为(94.45±5.21)%、(98.64±2.74)%和(99.62±1.36)%。结论:该方法简便,精密度及重现性均较好,分离效果好,该法适应于盐酸环苯扎林血浆样品的快速、大量分析[3]。
参考文献
[1] 邢磊,周林波,周启璠,等. 盐酸环苯扎林的合成工艺改进[J]. 中国药物化学杂志,2015,25(2):115-117. DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2015.02.006.
[2] 于佳. 盐酸环苯扎林缓释微丸的制备及体外释放度考察[J]. 中国药房,2016,27(34):4855-4858. DOI:10.6039/j.issn.1001-0408.2016.34.32.
[3] 汪六英,何盛江,刘实,等. 高效液相色谱法检测大鼠血浆中盐酸环苯扎林浓度的方法研究[J]. 现代医药卫生,2010,26(13):1924-1925.