简介
巴洛沙韦中间体是合成抗流感药物巴洛沙韦的关键化工原料，常温下性质稳定，易溶于乙腈、乙醚、乙酸乙酯等有机溶剂。它是药物合成中重要的反应中间体，可在低温条件下与氯化锡发生反应，制备得到巴洛沙韦合成路线中的下游产物。
巴洛沙韦中间体的性状
合成
方法一：在25°C下，将4 M盐酸的乙酸乙酯溶液（16 L）加入到取代吡啶酮（1770 g）的乙酸乙酯（3.6 L）溶液中。在0°C下搅拌混合物2小时。过滤沉淀物固体。用乙酸乙酯（2L×3次）冲洗混合物。将HCl盐倒入饱和碳酸氢钠水溶液（35L）中。将混合物在25°C下搅拌过夜。用水冲洗混合物（3.5 L×3次）。在空气中干燥混合物得到标题化合物巴洛沙韦中间体[1]。
方法二：将碘乙烷（2.34 mL，29.25 mmol）和DBU（3.64 mL，24.37 mmol）加入醇（4 g）的DMF（25 mL）溶液中。在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物倒入10%氯化铵水溶液中。用EtOAc萃取反应混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层。用Na2SO4干燥合并的有机层。过滤合并的有机层。真空蒸发合并的有机层得到标题化合物巴洛沙韦中间体[2]。
用途
该巴洛沙韦中间体是合成巴洛沙韦的关键原料，可经还原反应制备后续产物。例如：在氮气气氛下，在-30°C下，将氯化锡（288 mL，2.47 mol）滴加到巴洛沙韦中间体（650 g）和乙醚（430 g）的乙腈（6.5 L）溶液中。在-25°C下搅拌混合物1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液（6.5L）淬灭混合物。向混合物中加入乙酸乙酯（16 L）和水（16L）。在25°C下搅拌混合物。用硅藻土垫过滤混合物。用盐水洗涤滤液。用无水硫酸镁干燥滤液。减压浓缩滤液[3]。
参考文献
[1] Anan, Kosuke; et al. First-Generation Process Development for the Synthesis of Baloxavir Marboxil: Early-Stage Development of Synthetic Methods to Prepare Baloxavir Marboxil Intermediates. Organic Process Research & Development (2024), 28(6), 2117-2127.
[2] Liu, Yunlong; et al. Synthesis and biological evaluation of baloxavir marboxil analogs for the treatment of influenza A (H1N1) virusl. Journal of Heterocyclic Chemistry (2022), 59(12), 2108-2129.
[3] Anan, Kosuke; et al. First-Generation Process Development for the Synthesis of Baloxavir Marboxil: Early-Stage Development of Synthetic Methods to Prepare Baloxavir Marboxil Intermediates. Organic Process Research & Development (2024), 28(6), 2117-2127.