研究背景
阿加曲班是一种凝血酶抑制剂，能够选择地、可逆地与凝血酶活性位点结合。最早由日本三菱化学研究所研制合成的抗血栓药，首先被应用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，然后开始将其用于治疗急性脑血栓形成，以及心肌梗死溶栓的辅助治疗，并用于在抗凝血酶缺乏患者进行血透时的抗凝处理。本篇所述化合物3-甲基-8-喹啉磺酰氯是阿加曲班结构式中的重要单元，起到关键的作用，其质量高低直接影响生产成本和最终产品的质量，因此是一种极为重要的药物中间体[1]。
制备方法[1]
精细化工产品生产领域报道了一种3-甲基-8-喹啉磺酰氯的制备方法,包括如下步骤：
(1)以2-氨基苯磺酸为起始原料，通过与丙醛和多聚甲醛在低共熔溶剂中的催化环化得到3-甲基喹啉-8-磺酸；
(2)以二(三氯甲基)碳酸酯为氯化剂，在有机碱作用下对生成的3-甲基喹啉-8-磺酸进行酰氯化，从而得到3-甲基-8-喹啉磺酰氯。
该制备方法操作过程简便，原料易得，成本低，并在整个工艺过程无有害气体产生，符合安全和环保要求，有利于规模化生产。
检测方法
实验建立超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/MS)同时测定阿加曲班中4个基因毒性杂质：3-甲基-8-喹啉磺酸，3-甲基-8-喹啉磺酸甲酯，3-甲基-8-喹啉磺酸乙酯，3-甲基-8-喹啉磺酰氯。具体地，采用Waters ACQUITY UPLC BEH C18(100 mm×2.1 mm，1.7 μm)色谱柱；以0.1%甲酸水溶液为流动相A，乙腈为流动相B进行线性梯度洗脱；流速0.2 mL·min-1；采用ESI离子源正离子模式，多反应监测模式下，以外标法对4个基因毒性杂质同时进行定量测定。结果发现，除3-甲基-8-喹啉磺酰氯外，其他3个基因毒性杂质质量浓度在0.125～500 ng·mL-1范围内线性关系良好；低，中，高3个浓度的加样回收率(n=3)范围为91.5%～104.2%，RSD范围为0.15%～4.6%；检测下限范围为0.042～1.667 ng·mL-1，定量下限范围为0.125～5.000 ng·mL-1。样品中均未检出杂质。也就是说，该测定方法操作简便，结果可靠，经方法学验证，可用于阿加曲班中4个基因毒性杂质的同时检测[2]。
应用
3-甲基-8-喹啉磺酰氯是合成药物阿加曲班的重要中间体。文献报道该药物的制备工艺具体包括如下步骤：通过硝基-L-精氨酸与3-甲基-8-喹啉磺酰氯缩合，再与(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯缩合，经过酯水解，氢化，精制共五步反应，可以高收率地合成抗血栓药物阿加曲班。该合成方法操作简单，工艺稳定，产品纯度较好，适合工业化生产[3]。
除此之外，3-甲基-8-喹啉磺酰氯还可作为衍生化试剂参与血清中3种雌激素的检测。具体地，采用新型衍生化试剂3-甲基-8-喹啉磺酰氯对目标雌激素分析物进行化学衍生后，用于超高效液相色谱串联质谱检测。在此过程中，3-甲基-8-喹啉磺酰氯对雌激素的酚羟基特异性衍生化，过衍生化反应将质子化的带电荷基团引入目标雌激素分析物中，雌激素衍生物的pKa值增加，增强了离子化效率，提高了雌激素质谱检测的灵敏度。通过优化色谱条件，减少同分异构体共流出，降低基质干扰，提高了该方法定量的特异性，准确性和灵敏度。更重要的是，相对于其他测定方法，该方法具有操作简单，反应时间短，灵敏度高且无交叉污染，衍生产物稳定且衍生化试剂廉价易得的优势[4]。
参考文献
[1]宋也.3-甲基喹啉-8-磺酰氯的制备方法:CN201911275246.9[P].
[2]勾新磊,赵铁禅,赵婷,等.UPLC-MS/MS法测定阿加曲班中4个基因毒性杂质[J].药物分析杂志, 2019, 39(11):5.DOI:CNKI:SUN:YWFX.0.2019-11-020.
[3]施猛,刘恩桂,夏春森,等.阿加曲班的合成方法研究[J].中国医药科学, 2014, 4(12):3.DOI:CNKI:SUN:GYKX.0.2014-12-015.
[4]王献,范茹婷,肖华明.测3种雌激素的化学衍生-超高效液相色谱-串联质谱法.CN202011541839.8.