L-脯氨酸苄酯盐酸盐英文名称：L-Proline benzyl ester hydrochloride，别名：吡咯烷-2-羧酸苄酯盐酸盐，为白色至类白色结晶粉末，易溶于水、甲醇、乙醇、二氯甲烷；可溶于 DMF、THF；难溶于正己烷、乙醚等非极性溶剂。L-脯氨酸苄酯盐酸盐作为经典合成砌块，多用于液相多肽合成，借助苄酯保护羧基，定向构建肽键，反应后氢化脱保护。可用作手性中间体、手性催化剂及手性配体原料，应用于不对称有机合成。
反应信息
在冰水浴冷却下,将EDCl·HCl(2.9g,15mmol)、HOBt(1.6g,12mmol)和DIEA(2.0mL,11.5mmol) 加入N-Boc-D-Ala-0H(1.9g,10mmol)在无水DMF(40mL) 中的溶液中。在室温下,将所得混合物搅拌20分钟,利用冰水浴再次冷却并依序添加L-脯氨酸苄酯盐酸盐(2.54g,10.5mmol)和另2.0mL DIEA。将反应混合物在室温下搅拌过夜然后真空浓缩。利用乙酸乙酯(150mL)溶解残余物,依序利用0.1N KHSO4(3X40mL)、NaHCO3水溶液(3X40mL)、盐水(30mL)冲洗。在无水MgSO4上干燥有机相,过滤,并真空蒸发以得到N-Boc-D-Ala-L-Pro-OBzl,然后在冰水冷却下,将其加入4N HCl在二氧六环(30mL)中的溶液中。在室温下将所得混合物搅拌2小时,然后真空浓缩。将残余物与二氯甲烷(3X30mL)在真空中共蒸发以完全干燥。因此得到呈白色粉末的化合物1(2.9g,92%分两步)[1]。
(S)-1-((S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酸：将中间体2(150g,856mmol)、HOBt水合物(138g,899mmol)和DMF(1500mL)加入到烧瓶中。将该混合物搅拌15分钟,得到澄清溶液。加入EDC盐酸盐(172g,899mmol),并混合20分钟。将该混合物冷却至13℃,并加入L-脯氨酸苄酯盐酸盐(207 g,856mmol)。然后在30分钟内加入三乙胺(109g,1079mmol)。将得到的悬浮液在室温下混合1.5小时。将该反应混合物冷却至15℃,在1.5小时内加入1500mL的6.7% NaHCO3而后用60s分钟加入1200mL水。将该混合物在室温下搅拌30分钟,然后过滤,并用水/DMF混合物(1:2,250 mL)洗涤,然后用水(1500mL)洗涤。将湿滤饼在55℃下干燥24小时,得到282g产物(S)-1-((S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酸苄基酯的白色固体(90%)[2]。
1‑氰基四氢‑1H‑吡咯嗪‑7a(5H)‑羧酸苄酯(反式非对映异构体的混合物)的合成：向L‑脯氨酸苄酯盐酸盐(0.24g，1.0mmol)、多聚甲醛(30mg，1.0mmol)和丙烯腈(0.10mL，1.5mmol)在Et3N(0.14mL，1.02mmol)和甲苯(4mL)中的混合物中添加AgOAc(0.17g，1.0mmol)。将混合物在黑暗中在50℃搅拌15h，冷却至室温，过滤，并用MTBE洗涤滤饼。浓缩滤液并通过快速色谱纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷(0‑35％)洗脱，得到为无色油状物的标题化合物(0.22g，80％)。LCMS(MM‑ES+APCI,Pos):m/z 271.2(M+H)[3]。
参考文献
[1] 塔夫茨大学信托人. FAP激活的治疗剂以及其相关用途:CN201580043350.9[P]. 2017-04-19.
[2] ABBVIE公司. 抗病毒化合物:CN201180066574.3[P]. 2013-10-16.
[3] 米拉蒂治疗股份有限公司,阵列生物制药公司. KRAS G12D抑制剂:CN202080076261.5[P]. 2022-06-10.