研究背景
脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种主要发生在婴幼儿时期的致残致死的罕见神经肌肉疾病，其造成肌无力和肌萎缩，目前治疗仍是个难题。2021年6月，全球首个治疗SMA口服药物利司扑兰(Risdiplam)经国家药监局批准上市，它是一种小分子运动神经元2(SMN2)前体mRNA剪接修饰剂，化学名称为7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2a]嘧啶-4-酮。其可通过提高患者体内的功能SMN蛋白水平达到治疗脊髓性肌萎缩症的作用，适用于治疗2月龄及以上患者的脊髓性肌萎缩症[1]。
作用机理
脊髓性肌萎缩症(SMA)最常见的形式是由运动神经元生存(SMN)基因中的突变所引起的，并且表现为影响从婴儿到成年人的广泛严重性。利司扑兰通过双位点特异性调控SMN2基因(SMN1同源基因)的剪接，促进保留外显子Ⅶ，提高功能性SMN蛋白水平。利司扑兰可穿透血脑屏障，分布于中枢和外周，可提高全身多系统SMN蛋白水平，且保持稳定。综合来说，利司扑兰能够显著提高1型SMA患者生存率，呼吸和吞咽功能获得改善[2]。
制备方法
方法一
首先，初始原料SM1与2‑硝基‑5‑溴吡啶反应生成中间体01，中间体01用三氟乙酸酐对氨基进行保护得到中间体02，中间体02利用钯炭催化加氢得到中间体03，然后与初始原料SM2回流关环得到中间体04，并用三氯氧磷对中间体04进行氯化得到中间体05，中间体05在催化剂的作用下，与初始原料SM3偶联反应生成中间体06，最后在稀碱作用下拿到脱保护后的产品的粗品中间体07，然后通过精制得到合格产品利司扑兰[2]。
方法二
以3-氨基-6-哒嗪为起始原料，经过钯催化一氧化碳参与的氧化羰基化，溴代，关环，Suzuki偶联甲基化及Claisen酯缩合反应得到关键中间体3-(2,8-二甲基咪唑并[1,2b]哒嗪-6-基)-3-氧代丙酸乙酯，将其与3-(2,8-二甲基咪唑并[1,2b]哒嗪-6-基)-3-氧代丙酸乙酯进行缩合，BuchwaldHartwig反应，脱保护，得到最终产物利司扑兰。该方法收率高，成本低，操作简便，具有较高的应用价值[3]。
监测方法研究
为更好监测脊髓性肌萎缩症治疗药物利司扑兰，研究人员建立了一种超高效液相色谱串联质谱法。具体地，色谱柱为Phe‐nomenex Kinetex XB C18柱(50 mm×3 mm，2.6m)，流动相为0.07%甲酸水溶液(pH 4.5)-0.07%甲酸乙腈溶液(pH 5.5)，梯度洗脱，流速为0.3 mL/min，柱温为40℃，进样量为2L。采用电喷雾离子源(正离子模式)，多反应监测模式，利司扑兰的离子对m/z分别为402.2→319.2，402.2→374.4，RG7800的离子对m/z为417.3→360.2。结果，利司扑兰质量浓度在1.95~125.00 ng/mL范围内与其峰面积与内标峰面积比值线性关系良好(R2=0.9991，n=8)，定量限为1.95 ng/mL。基质效应试验结果的变异系数均小于12%。精密度，稳定性试验结果的RSD均小于20%，准确度分别为87%~108%，87%~113%。综合来讲，该方法操作简便，高效快速，实用性强[4]。
联合用药研究
回顾性分析中南大学湘雅医院儿童医学中心收治的10例诺西那生钠联合利司扑兰治疗的SMA患儿的临床资料，10例SMA患儿中，Ⅰ型4例，Ⅱ型4例，Ⅲ型2例，其中9例首选诺西那生钠单药治疗，1例首选诺西那生钠联合利司扑兰治疗。结果发现，10例患儿联合治疗的中位时间为10.5个月(范围：0.5~20.0)个月，其中6例联合治疗超过6个月，运动和/或呼吸功能有所改善；余4例联合治疗时长分别为0.5，1.0，1.3和4.0个月。整体改善不显著。联合治疗后，5例患儿出现皮肤变黑，2例腰椎穿刺部位疼痛，1例呕吐，1例痰液增多，1例全天睡眠时间减少，所有不良反应均为轻度，无需药物干预。也就是说，诺西那生钠联合利司扑兰治疗SMA有一定疗效，且未见明显不良反应[5]。
参考文献
[1]韦石凤,孙忠实,赵志刚.罕见病脊髓性肌萎缩症治疗新药利司扑兰的临床药理与应用[J].中国临床药理学杂志, 2022(002):038.
[2]许金溢,韩正欢,李凯,等.一种利司扑兰的制备方法:202310874292[P].
[3]张翔,郭欣茹,张陈平,等.一种利司扑兰的制备方法:CN202410126861.8[P].
[4]吴献,黄晓会,林志燕,等.脊髓性肌萎缩症患者利司扑兰治疗药物监测方法研究[J].中国药业, 2024, 33(12):58-61.
[5]段浩林,张慈柳,杨丽芬,等.诺西那生钠联合利司扑兰治疗脊髓性肌萎缩症10例并文献复习[J].中国当代儿科杂志,
2025, 27(4):458-464.