甲基磷酸二异丙酯是一种磷酸酯类化合物，正常情况下为无色透明液体，具有较好的化学稳定性，它难溶于水但是可与大部分有机溶剂混溶。甲基磷酸二异丙酯可由亚磷酸二异丙酯和碘甲烷通过亲核取代反应反应制备得到，该物质可用作有机合成中间体和医药分子合成原料，有研究报道它可用于制备治疗非小细胞肺癌的膦酰胺酯类IDO1抑制剂。
制备方法
图1 甲基磷酸二异丙酯的制备方法
将碘甲烷（12.4 mL，0.2 mol）、BTEAC（0.23 g）、50%氢氧化钠溶液（25 g NaOH 溶于 25 mL H2O）以及 25 mL 二氯甲烷加入至一个 200 mL 的三颈烧瓶中，该烧瓶置于冰浴中，并装有搅拌装置和惰性气体接口。随后，将 DMHP（11.2 g，85% 纯度，0.085 mol）、BTEAC（0.23 g）和 25 mL 二氯甲烷配成的溶液在 20 分钟内逐滴加入烧瓶中。反应后分离有机层并离心，减压蒸除溶剂，得到澄清液体状纯产物甲基磷酸二异丙酯 2.3 g（0.018 mol，收率 22%）。[1]
取代反应
图2 甲基磷酸二异丙酯的取代反应
在氮气保护下，将甲基磷酸二异丙酯（2 mmol，2 当量）的无水四氢呋喃（3 mL）溶液冷却至 -78 °C，然后向上述混合物中逐滴加入 n-BuLi（2.2 mmol，2.5 M 正己烷溶液，0.9 mL，2.2 当量），在 -78 °C 下搅拌 1 小时。接着，通过注射器加入溶于四氢呋喃（1 mL）中的磷亲电试剂（1 mmol，1 当量），1 小时后将溶液升温至室温，继续搅拌 2 小时。用乙酸（5 mmol，0.3 mL，5 当量）淬灭反应混合物，经硅藻土垫过滤，蒸除溶剂得到残留物。将残留物溶于饱和碳酸氢钠水溶液（10 mL）中，用二氯甲烷萃取两次（每次 20 mL），合并有机相，经硫酸镁干燥后蒸除溶剂，得到 1-（乙基（二氟甲基）次膦酸酯）甲基膦酸二异丙酯。[2]
参考文献
[1] Fakhraian, Hossein; et al, Phase-Transfer-Catalyzed Michaelis-Becker Synthesis of Dialkyl Methyl Phosphonates, Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements (2006), 181(3), 511-518.
[2] Gavara, Laurent; et al, The phosphorus-Claisen condensation, Tetrahedron Letters (2013), 54(8), 817-820.