简介
维帕他韦中间体是一种稠合五环咪唑类核心合成前体，常温下多为固态有机化合物，可溶于二甲基甲酰胺（DMF）、乙酸乙酯等有机溶剂。该中间体是制备溴代修饰型HCV NS5B抑制活性衍生物的关键原料，可用于制备溴代修饰的维帕他韦衍生物。
维帕他韦中间体的性状
合成
方法一：将（2R，4R）-1-叔丁基-2-（2-（9-（（2S，5S）-1-（（S）-2-（甲氧羰基氨基）-3-甲基丁酰基）-5-甲基吡咯烷-2-羰基氧基）-8-氧代-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c，g]色烯-3-基）-2-氧乙基）4-（甲氧基甲基）吡咯烷-1,2-二羧酸酯（10.47 g，12.56 mmol）和NH4OAc（50.9 g，660 mmol）悬浮在10:1 PhMe/2-甲氧基乙醇（132 mL）溶液中。将搅拌的反应混合物加热至110°C。然后冷却至室温并用EtOAc稀释。将有机相洗涤3次。用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗残余物通过硅胶柱色谱法（0%至30%MeOH/EtOAc）纯化得到标题化合物维帕他韦中间体[1]。
方法二：将（2S，5S）-1-（（S）-2-（甲氧羰基氨基）-3-甲基丁酰基）-5-甲基吡咯烷-2-羧酸乙酯（39.3 mmol）悬浮在MeOH（200 mL）中，并加入LiOH水溶液（1.0 M，100 mL，100 mmol）。将反应混合物搅拌均匀，然后在减压下浓缩以去除大部分MeOH。将水溶液洗涤2次。在用10%HCl酸化至pH约1-2之前，先用DCM处理。然后将酸性水相萃取5次。使用EtOAc。将合并的EtOAc提取物用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到标题化合物维帕他韦中间体[1]。
用途
维帕他韦中间体用于和N-溴琥珀酰亚胺发生溴代反应，制备溴代修饰的维帕他韦衍生物。例如：在0°C下，向维帕他韦中间体（0.3 g，0.38 mmol）的DMF（3.8 mL）溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺（0.067 g，0.38mmol）。将所得溶液在0°C下搅拌1小时。通过反相HPLC（Gemini，10->65%MeCN/H2O（0.1%TFA））纯化溶液。用EtOAc稀释所需级分，并用碳酸氢钠水溶液和盐水的1:1混合物洗涤。水层用EtOAc反萃取（2倍）。将合并的有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩得到产物[1]。
参考文献
[1] Link J O, et al. Preparation of antiviral condensed pentacyclic imidazole derivatives end-capped with amino acid or peptide derivatives inhibitors of HCV NS5B inhibitors. WO Patent WO2013173488 A1, 2013.