介绍
二氟甲基 (2-吡啶基)砜的二氟甲基具有良好的代谢稳定性，其吸电子效应还会影响到相邻官能团的电子性质、化学性质以及生物反应活性，‑CF2H的氢原子具有弱酸性，可以与生物大分子中的富电子体系形成氢键，有利于药物与受体的结合，从而提高药物或先导化合物的活性。 常作为伯醇、硫醇、羟肟酸及酰胺基的生物电子等配体用于药物以及生物活性分子的设计中。‑CF2H基团可以作为亲脂性氢键供体以提高药物对受体的结合选择性和药物的细胞膜通透性。可以实现各类芳烃、杂芳烃、脂肪族化合物的二氟甲基化、偕二氟烯基化反应。
图一 二氟甲基 (2-吡啶基)砜
合成
目前二氟甲基(2-吡啶基)砜的制备还存在一些问题，比如采用贵金属催化剂， 生产成本较高；或者使用相转移催化剂，会产生大量废水；采用有毒的有机试剂，不具备环境友好性。针对现有技术的不足，杨遵生等人[1]提供一种高效制备二氟甲基(2-吡啶基)砜的生产工艺，克服了生产工艺的危险性，绿色环保，适宜工业化生产，生产成本低，反应时间短。
合成反应阶段：
1)在5L合成反应釜内依次加入2‑巯基吡啶（277.5g，2.5mol）、NaOH溶液（100gNaOH+600mL水）以及乙腈（2500mL）。升温至60℃时，通入二氟一氯甲烷，设定初始流速512mL/min，并在反应时间内匀速降低流速至112mL/min，反应阶段累计通入二氟一氯甲烷150L，反应过程中滴加NaOH溶液（80gNaOH+400mL水），搅拌设置200rpm，反应8h；其中：2‑巯基吡啶:底物NaOH:滴加NaOH的摩尔比为1:1:0.8；
2)静置，合成反应后的混合物料进行固液分离，分离出的液相转移至分液装置中分液；
3)收集有机相并加入80g无水硫酸镁干燥；
4)将有机相加入蒸馏装置，减压蒸馏，回收乙腈，得浓缩液，浓缩液再次经过减压蒸馏得到二氟甲基(2‑吡啶基)硫醚；回收乙腈温度由30℃逐步升温至70℃；浓缩液升温至180℃，开始减压蒸馏，真空度均控制在‑0.08MPa，蒸馏结束后共收集乙腈1785mL，乙腈回收率71.4%，收集二氟甲基(2-吡啶基)砜的中间体二氟甲基(2‑吡啶基)硫醚343.9g，产物收率为85.4%。
氧化反应阶段：
5)在5L氧化反应釜中加入钨酸钠二水合物（52.9g，0.16mol)、二氟甲基(2‑吡啶基)硫醚中间体（343.9g，2.13mol）及甲醇（540mL），时间间隔为2h，分三批次等量加入过氧化氢（质量分数30%，544mL），反应起始温度50℃，反应过程中体系放热升温最高至85℃，反应8h后结束反应；其中：二氟甲基(2‑吡啶基)硫醚中间体:甲醇:钨酸钠二水合物:过氧化氢的摩尔比为：1:4:0.03:2.5；
6)搅拌状态下利用系统余热减压蒸馏，体系温度为60℃开始减压蒸馏回收甲醇，直至温度降低至25℃，收集甲醇；同时产品析出，抽滤得到湿产品，回收含有催化剂的滤液；将湿产品放入真空干燥箱干燥，干燥后共收集得到白色晶体状产品二氟甲基 (2-吡啶基)砜383.1g，收率为93.1%。HPLC检测纯度为99.4%[1]。
图二 二氟甲基 (2-吡啶基)砜的核磁共振氢谱图
参考文献
[1]山东东岳高分子材料有限公司.二氟甲基(2-吡啶基)砜的生产工艺:202311277786.7[P].2023-12-29.