3-羟基金刚烷的改进合成

前言

沙格列汀以是美国FDA批准的第2个二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂类抗糖尿病药,该药具有降血糖作用明显、副作用小、患者依从性好、安全性高的优点,无论是单一用药还是与二甲双胍联合用药都具有很好的治疗效果,因此受到广泛的关注。3-羟基金刚烷作为沙格列汀重要中间体2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-氧代乙酸的合成原料,目前已有多篇文献对其合成方法进行了报道,但尚有不足。

3-羟基金刚烷也是一种重要的化工原料,可经Koch-Haff反应制得重要的药物中间体1,3-金刚烷二甲酸。该中间体主要用于制备抗病毒、抗肿瘤等特效药物,并且在设计开发新型功能高分子、特种表面活性剂、高性能润滑剂等方面具有广泛用途。

合成方法^[1]

在150ml三颈瓶中加入1-金刚烷甲酸5.0g(0.028mol)、TEBAC 0.5g(0.002mol),再加入5%氢氧化钠水溶液50ml和叔丁醇5ml搅拌。将反应温度控制在40℃,然后0.5h内分次加入高锰酸钾5.66g(0.036mol),然后升温至60℃搅拌反应8.5h。向反应容器内加入2.0g(0.016mol)无水亚硫酸钠淬灭反应,搅拌,过滤。黑色滤饼再用热水(15ml)洗涤3次，最后得到澄清滤液。澄清滤液在搅拌中用浓盐酸调pH为2,搅拌10min后过滤,得到白色固体。滤液再用乙酸乙酯(20mlx4次)萃取,合并有机层后用饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后用旋转蒸发仪蒸干溶剂,析出白色固体。最后合并2次所得的白色固体并用甲醇-水(5:1)重结晶,干燥,得最终产物5.09g,收率为93.48%,纯度为99.17%[HPLC面积归一化法,色谱柱:Agilent C₁₈(50mmx2.1mm,1.8um);流动相:1mol/L醋酸铵溶液-乙腈(40:60),流速:1mV/min;检测波长:210nm;柱温:40℃。最终产物的熔点:200~201℃;¹H-NMR[二甲基亚砜(DMSO)-d₆,400MHz]δ:11.972(br,s,1H),4.450(br,s,1H),2.113~2.119(m,2H),1.637~1.645(m,6H),1.541~1.579(m,4H),1.463~1.517(m,2H);IR(KBr):3450、2900、1700、1250、1100、580cm^-1;电喷雾离子化质谱(ESI-MS)m/z:195[M]^-。确定最终产物是3-羟基金刚烷。

参考文献

[1] 李杰,廖琦,丁文华,等. 3-羟基-1-金刚烷甲酸的合成工艺优化[J]. 中国药房,2016,27(28):3933-3935. DOI:10.6039/j.issn.1001-0408.2016.28.13.