S)-(+)-2-甲基哌嗪((S)-(+)-2-Methylpiperazine, CAS: 74879-18-8)为白色固体,熔点为91-93 °C,分子内为C5H12N2,分子量100.16,其外观如图1所示。

图1. S)-(+)-2-甲基哌嗪外观
(S)-(+)-2-甲基哌嗪是重要的有机合成原料,在药物化学领域有较为广泛的应用。其常见获得方法有两种,即拆分法及不对称合成法,它们各有优缺点。
拆分法
向反应锅中加入水 400kg,再加入2-甲基哌嗪 100kg,搅拌使其溶解,常温下加入 D(-)酒石酸 75kg,继续搅拌 30 分钟,加入 160kg 乙醇,用冰水浴降温至小于 0℃,抽滤、烘干得盐 118.5kg。将所得的盐加入 177kg 水中,搅拌下加入 36kg 氢氧化钠,于 60℃水解 1.5 小时,降温至小于 10℃,滤出酒石酸钠;母液每次用 50L 氯仿萃取三次,合并萃取液,用无水硫酸钠干燥过夜;减压蒸馏回收氯仿,残余物冷却凝结,进一步真空干燥得 S-(+)-2-甲基哌嗪 40.3kg,综合收率 80.6%(光学),产品含量 98.35%,光学纯 99.22%。[1]
化学合成法
200ml甲醇中加入L-丙氨酸26.7g(0.3mol),冰浴冷却下缓慢滴加二氯亚砜至成澄清溶液,再室温反应3hr。减压蒸干有机溶剂,得白色固体。加入水150ml和NaHCO360g,磁力搅拌下 滴加氯乙酰氯(23.8ml,0.3mol)的苯溶液(150ml),室温反应3hr后分离有机相,减压蒸干有机溶剂,得白色固体。无需纯制,加入甲醇400ml,三乙胺120ml,苄胺40ml,加热回流24hr,减压蒸干有机溶剂,再用200ml二氯甲烷溶解,依次用盐酸、碳酸氢钠饱和溶液、水、饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,得微黄色固体62.8g,用甲苯重结晶得无色固体,收率72.1%。
300ml无水四氢呋喃中小心加入13g (0.34mol)氢化铝锂,冰浴冷却至内温小于5°C, 加入上一步所得固体20g (0.0917mol),室温反应36hr。小心用水破坏残余的氢化铝锂,过滤,滤渣用乙 醚和二氯甲烷淋洗,合并滤液无水硫酸钠干燥得褐色油状物17.28。减压蒸馏(0.1^1^95 °C)得浅黄色油状物,收率84.1%。
上一步所得油状物460mg (2.4mmol)溶于5ml 甲醇,加入 100mgl0%Pd—C, 通入氢气,25°C反应24hr。过滤,得到S)-(+)-2-甲基哌嗪产物,收率86.3%。[2](反应路线见图2)

图2. S)-(+)-2-甲基哌嗪的化学合成法
参考文献
[1] 赵桃林,刘爱国. 分步成盐法同时生产S-(+)-2-甲基哌嗪和R-(-)-2-甲基哌嗪的工艺. 授权公告号 CN 1202088C.
[2] 刘博,吴希罕,谢毓元. 合成手性2-取代哌嗪及其衍生物的新方法. CN 1629146A.