背景及概述
利拉利汀母核是合成二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂利拉利汀（Linagliptin，CAS：668270-12-0）的关键高级中间体，行业通用CAS号853029-57-9，化学名：8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，为类白色至浅黄结晶粉末，纯度工业级≥99%，难溶于水，易溶于DMF、DMSO、二氯甲烷等极性有机溶剂，需密封避光、干燥低温储存，遇强碱易发生溴水解降解。
制备工艺
参考文献[1]报道利拉利汀母核的合成工艺，以3-甲基黄嘌呤为起始原料，7位烷基化接入2-丁炔基，再经溴代反应在嘌呤8位引入溴，得到8-溴-7-丁炔基-3-甲基黄嘌呤；中间体与2-氯甲基-4-甲基喹唑啉发生N1位烷基缩合，碱催化闭环后经水洗、重结晶提纯，得到高纯度利拉利汀母核。该路线步骤短、选择性高、杂质易控，是国内外药企量产利拉利汀的标准化工艺，母核收率稳定在75%以上，可规模化公斤级至吨级生产。
图1 利拉利汀母核的合成反应式
用途
利拉利汀是2型糖尿病专用降糖药，独特优势为肝肾双通道排泄、肾功能不全患者无需调剂量。利拉利汀母核的是利拉利汀原料药合成唯一前体，母核8位溴与(R)-3-氨基哌啶发生芳香亲核取代，溴原子被手性氨基哌啶置换，直接生成利拉利汀原料药，是整条合成路线中决定终产品纯度、手性杂质水平的关键中间体；利拉利汀母核本身是利拉利汀官方杂质32，可作为杂质标准品用于原料药质量检测、色谱方法开发；利拉利汀母核的黄嘌呤+喹唑啉双杂环骨架可用于新型DPP-4抑制剂、腺苷受体拮抗剂的先导化合物筛选，是嘌呤类降糖药通用合成砌块。
利拉利汀母核属于卤代杂环精细化学品，具有轻微刺激性，操作需通风橱，佩戴耐酸碱手套、护目镜，避免粉尘吸入；废液含溴化物，需中和后合规处理。
参考文献
[1]WO2005/51950 A1, ;Page/Page column 18 ;