介绍
2-氨基-3,4-二甲基苯甲酸是一类取代邻氨基苯甲酸，简称DMAA，是抗肿瘤候选药物DMXAA（Vadimezan，5,6 - 二甲基呫吨酮 - 4 - 乙酸）全合成中不可替代的关键中间体。传统合成路线以 2,3 - 二甲基苯胺为起始原料，步骤冗长、试剂毒性大、总收率仅 11%；研究者开发3,4 - 二甲基苯甲酸选择性硝化 - 催化加氢还原新工艺，依靠结晶拆分异构体简化提纯，将 DMAA 制备总收率提升至 42%，大幅优化下游 DMXAA 合成效率。
图一 2-氨基-3,4-二甲基苯甲酸
特性
2-氨基-3,4-二甲基苯甲酸的分子式为C9H11NO2，苯环邻位同时携带羧基与伯氨基，3、4 位碳连甲基，双官能团赋予多重反应活性。外观为浅橙黄色结晶粉末。波谱特征（1H-NMR，DMSO-d₆）：δ 7.51 (d, J=8.2 Hz, 1H)、6.40 (d, J=8.2 Hz, 1H)、2.21 (s, 3H)、2.00 (s, 3H)，甲基化学位移差异可快速区分同分异构体。分子同时具备芳香伯胺与芳羧酸双活性位点。氨基可发生重氮化、卤代、Ullmann 芳醚偶联；是构建 DMXAA 二苯醚骨架的核心位点；羧基可成盐、酯化、环化；邻位双取代结构重氮化后碘代生成 2 - 碘 - 3,4 - 二甲基苯甲酸。
合成
以廉价易得的3,4 - 二甲基苯甲酸为起始原料，分硝化异构拆分、催化加氢还原两步制备 DMAA，总收率 42%。0 ℃以下，3,4 - 二甲基苯甲酸滴入发烟硝酸（d=1.52），硝化生成三种硝基取代异构体：10a（4,5 - 二甲基 - 2 - 硝基苯甲酸）、目标 10b（3,4 - 二甲基 - 2 - 硝基苯甲酸）、副产物 10c（3,4 - 二甲基 - 5 - 硝基苯甲酸）；核磁检测产物比例 1:8:2，目标异构体占绝对优势；硝化混合物用 NaOH 热水溶解成钠盐，乙酸缓慢酸化降温结晶，除去 10a，剩余 10b/10c 混合硝基酸（比例 3.4:1），无需色谱分离，仅靠溶解度差异提纯，大幅降低成本。甲醇作溶剂，5% Pd/C 催化剂，55 psi 氢气压力反应 10 h，硝基全部还原为氨基，得到 DMAA 与同分异构体 11（3 - 氨基 - 4,5 - 二甲基苯甲酸）混合固体，还原收率 98%；混合胺用稀 NaOH 热水溶解，乙酸酸化低温重结晶，选择性析出目标产物2-氨基-3,4-二甲基苯甲酸；HPLC 纯度 96%，两步总收率 42%，远优于传统路线 37%。
在 DMXAA 合成中的应用
2-氨基-3,4-二甲基苯甲酸是连接简单芳香原料与三环呫吨酮骨架的桥梁，完整转化分为三步关键反应：
2-氨基-3,4-二甲基苯甲酸溶于稀硫酸，0~2 ℃低温下滴加亚硝酸钠完成重氮化；氨基磺酸分解过量亚硝酸钠（避免副反应），加入碘化钾热解，重氮基被碘取代；工艺优化后该步收率由 69% 提升至 78%；碘代产物是 Ullmann 芳醚合成的关键底物。DMAA衍生碘代苯甲酸制成无水钾盐，2 - 羟基苯乙酸脱水成二钠盐；无水 DMSO和相转移催化剂 TDA-1，CuCl 催化 40~85 ℃偶联，生成二苯醚二羧酸；严格无水体系抑制水解杂质，收率由 63% 升至 71%；DMAA 同分异构体杂质无法参与偶联，保证产物单一性。二苯醚二酸中间体在浓硫酸 - 水混合体系加热闭环，形成呫吨酮三环母核；DMAA 高纯度减少磺化副产物，环化收率高达 93%，最终得到免疫激动剂 DMXAA。
图二 DMXAA的合成路线
下游产品DMXAA
DMXAA（Vadimezan）是2-氨基-3,4-二甲基苯甲酸的下游产品，曾进入非小细胞肺癌 III 期临床，具备双重药理活性：选择性破坏实体瘤新生血管，诱导肿瘤缺血坏死；激活小鼠 STING 通路，大量分泌 TNF-α、I 型干扰素，启动抗肿瘤固有免疫。尽管因种属差异无法激活人源 STING 退出临床，但现已成为STING 通路基础研究标准工具分子，大量 STING 激动剂、抑制剂衍生物均以 DMXAA 为母核改造，而 DMAA 是所有该类衍生物合成的起始原料[1]。
参考文献
[1]Atwell J G ,Yang S ,Denny A W .An improved synthesis of 5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid (DMXAA)[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2002,37(10):825-828.DOI:10.1016/S0223-5234(02)01406-X.