全球癌症流行病学数据显示，肺癌是引发癌症死亡的主要因素，其中最常见的是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer NSCLC），约占所有肺癌的85%。拉泽替尼布(latertinib,商品名:Lazcluze)是由美国杨森生物技术公司研发的一种口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI),2024年8月19日获FDA批准,与埃万妥单抗联合用于治疗EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R替代突变的局部晚期或转移性NSCLC。
作用机制
NSCLC常伴有EGFR基因的改变,EGFR是一种跨膜酪氨酸激酶,参与细胞生长、分化和存活的信号传导。在EGFR突变中,外显子19缺失或外显子21 L858R替代突变最为常见,约占EGFR突变总数的85%~90%,其激活是由配体[如表皮生长因子或转化生长因子-o(transforming growth factor-ax,TGF-a)]结合至其外部结构域,促使其二聚化并激活内源性酪氨酸激酶活性,酪氨酸激酶的持续激活将刺激EGFR下游信号通路,从而导致肿瘤细胞增殖。此外，EGFR突变与小分子EGFR-TKI的敏感性密切相关,突变型EGFR通常对TKI表现出较高的敏感性,使得这类治疗成为针对EGFR突变阳性NSCLC患者的重要治疗选择。
拉泽替尼布为第三代EGFR-TKI3,可以在更低浓度下有效抑制与野生型EGFR相比的EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R替换突变。在携带EGFR外显子19缺失或EGFR L858R替换突变的人类NSCLC细胞和小鼠异种移植模型中,证实了拉泽替尼具有抗肿瘤活性。小鼠NSCLC异种移植模型(携带EGFR L858R突变)结果显示,拉泽替尼与埃万妥单抗联合治疗时的抗肿瘤活性高于单独给药。此外,拉泽替尼布相较于第一代和第二代EGFR-TKI,对EGFR突变的选择性更高,通过特异性地阻断EGFR激酶的功能,干扰与肿瘤细胞增殖密切相关的信号传导途径,来实现其抗肿瘤的治疗效果。埃万妥单抗是一种人源化EGFR/间质表皮转化因子(mesenchymal-epithelial transition,MET)双特异性抗体,具有多重抗癌作用,既能有效遏制EGFR与MET介导的信号传导通路,又能导向性地激活免疫细胞,使其针对携带活化型EGFR/MET突变及扩增特征的肿瘤进行精准攻击。拉泽替尼布和埃万妥单抗联合治疗是目前第一个也是唯一直接针对两种常见EGFR突变的多靶点、无化疗联合方案[1]。
药物代谢动力学
拉泽替尼布口服吸收效果较好,稳态下Cmax和AUC在20~320mg(最大推荐剂量的0.08~1.30倍)剂量范围内成比例增加,达峰时间Tmax中位值为2~4h,且在连续用药的第15天达到稳态血药浓度,AUC累积效应约为初始时的2倍。高脂肪膳食对本品的吸收无显著影响。在稳态状态下,拉泽替尼与人血浆蛋白结合率约为99.2%,平均表观清除率为36.4L/h(47%),平均表观分布容积为2680L(51%),t1/2为3.7d(56%)。拉泽替尼布主要通过与谷胱甘肽结合代谢，包括由谷胱甘肽S-转移酶(enzymatic viaglutathione S-transferase,GST)介导的酶促反应、非酶促反应以及CYP3A4的代谢。单次给予拉泽替尼并进行放射性标记后,约86%以粪便形式排出,约4%以尿液形式排出。
拉泽替尼布的药动学不受性别、体质量、种族、年龄、基线实验室评估、东部肿瘤协作组(Eastern CooperativeOncology Group,ECOG)性能状态、估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)突变类型、初始诊断癌症分期、既往治疗、脑转移以及吸烟史的影响。相较于肾功能正常[肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)> 90mL/min]的患者,轻度或中度肾功能损害(eGFR 30~89mL/min)的患者在使用拉泽替尼时,其药动学参数未见具有临床意义的显著差异,故无需对这两类患者的用药剂量进行调整。
对严重肾功能损害(eGFR 15~29mL/min)和终末期肾病(eGFR <15mL/min)患者使用拉泽替尼布并未进行相关评估,因此不推荐使用本品。轻度肝功能损害,定义为总体胆红素(total bilirubin,TBIL)低于正常上限(upper limits of normal,ULN)且AST水平超过ULN或TBIL低于ULN的1.5倍,且对AST水平无特别限制;中度肝功能损害,定义为TBIL处于ULN的1.5~3.0倍,且对AST的水平无特别限制,这两类患者的药动学参数未见具有临床意义的显著差异,故无需对其用药剂量进行调整。严重肝功能损害,定义为TBIL超过ULN的3倍且对AST水平无特别限制,尚未对这类患者使用拉泽替尼布进行相关评估,因此不建议使用本品。此外,GSTM1等位基因的表达与拉泽替尼布的药动学参数变化密切相关。研究表明,相较于携带两个无功能GSTM1等位基因的患者,携带至少一个正常功能GSTM1等位基因的患者,其体内拉泽替尼布的系统水平降低了44%。虽然在联合治疗期间GSTM1基因型的差异并未对治疗的安全性和有效性产生显著的临床影响,但这一发现提示了个体基因型对药物代谢的潜在作用[1]。
药物相互作用
拉泽替尼布是CYP3A4底物，与中度和强效CYP3A4诱导剂联用时会导致浓度降低,进而影响疗效。临床研究发现,当拉泽替尼布与利福平(强CYP3A4诱导剂)、依非韦伦(中度CYP3A4诱导性药物)联用时,其稳态Cmax和AUC均会降低;弱CYP3A4诱导剂的影响目前尚未查明;伊曲康唑(强CYP3A4抑制剂)会使其Cmax和AUC成倍增加;胃酸调节剂对其无显著临床影响。同时拉泽替尼布也是BCRP以及弱CYP3A4抑制剂,联用会使BCRP底物以及CYP3A4底物浓度增加,导致与这些底物相关的ADR风险升高。临床研究表明,拉泽替尼布与咪达唑仑(CYP3A4底物)、瑞舒伐他汀(BCRP底物)联用时,会导致底物Cmax、AUC成倍增加,与二甲双胍(OCT1底物)、雷替韦(UGT1A1底物)联用无显著临床影响,还会抑制CYP3A4、UGT1A1、BCRP和OCT1，但不诱导CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4。
参考文献
[1] 孟思雨,王欣雨,封宇飞. 局部晚期或转移性非小细胞肺癌治疗药物——拉泽替尼[J]. 临床药物治疗杂志,2025,23(5):26-30. DOI:10.3969/j.issn.1672-3384.2025.05.005.