异甜菊醇(Isosteviol,IS),别名为异斯特维醇,具有四环二萜类的结构特点，于1955年由Mosetling E 和Nes WR首次报道。在酸性条件下,通过甜菊醇重排可制得异甜菊醇，它同样也是甜菊苷的酸水解产物,而甜菊苷在高碘酸钠氧化水解后则可得到甜菊醇。异甜菊醇的化学修饰和改造主要在C15羰基、C16羰基和C19羧基这3个活泼位点及D环进行;通过生物转化，则在其骨架上可以连接羟基或者合成难以制备的异甜菊醇衍生物。相较于异甜菊醇,其衍生物在降低血糖、调节血脂、抗肿瘤等方面大多表现出的药理活性都更高。有实验研究发现,异甜菊醇能够降低DNA聚合酶活性,从而有效抑制肿瘤细胞的生长;通过降低心肌细胞ATP水平,起到抗心肌缺血的效果;也可使细胞内钙离子浓度降低,达到降血压的作用。
异甜菊醇的物化性质
分子式为C20H30O3，分子量为318.4504,密度:1.15g/cm3,沸点:455.6℃ at 760 mmHg,闪点:243.5℃,蒸气压:1.44X10-9mmHg at 25℃,HPLC检测办法:V(甲醇):V(水)=70:30,ELSD检测器在室温下稳定，储存条件2~8℃,应注意干燥、避光、密封。呈白色结晶性粉末,能溶于乙醇、甲醇、DMSO等有机溶剂。
异甜菊醇的药理作用和毒理学研究[1]
1、异甜菊醇可保护肥大心肌细胞
心肌肥厚,心率失常等病症,常出现在高血压、心肌缺血等心血管疾病中,其具体表现在动作电位时程的持续时间长和心室肌细胞的肥大。对于哺乳动物，影响动作电位时程和心率这两者的重要因素就是瞬时外向钾电流(Ito)。范苗[3]的研究发现,异甜菊醇通过诱导Kv4.2、Kv4.3、Cav1.2等通道蛋白的表达水平上(下)调,调节Ito和ICaL电流及动作电位时程,可实现对肥大心肌细胞的保护。
2、异甜菊醇可治疗II型糖尿病
基于先前的研究可知,对于人及啮齿类动物,异甜菊醇有控制血糖的功效,由此为了研究其对糖尿病KKAy小鼠的代谢水平和基因表达是否有效果进行了实验。在该实验中,将糖尿病小鼠分为对照组A、B,并将C57BL小鼠分为D组,用作A组的空白对照。分别在医治前后检测小鼠血激素及脂质含量，过程中则测量空腹时的血糖和体重,9周过后,根据Real-time的方法来比较各组胰岛细胞关键基因表达存在的变化。通过此实验验证，异甜菊醇能够增强降糖效果,对于医治II型糖尿病大有益处。
3、异甜菊醇可保护大鼠心肌损伤及其机制的探究
张双捷等通过Langendorff装置对豚鼠离体心脏进行逆向灌注，以形成心肌损伤，并从心脏功能、组织学、酶学多个方面验证了经预处理后的异甜菊醇能有效保护心肌损伤。而李永芳等人进行的实验则是根据在体大鼠心脏心肌缺血再灌(IR)损伤模型,通过观察异甜菊醇抗心肌IR损伤时的室性心律失常效果,证实了其对心肌的保护。实验表明异甜菊醇在0.5~2.0mg・kg-1时能够有效缩减大鼠心肌缺血再灌期、大鼠心室纤颤(VF)及室性心动过速(VT)发生率,缩小心肌梗死范围,并使血清乳酸脱氢酶(LDH)及肌酸激酶(CK)的活性都有所降低。通过光镜和电镜观察可见,异甜菊醇在应对心肌组织形态学和超微结构损伤时的能力要明显弱于缺血再灌对照组。
以便探讨抗心肌缺血复灌损伤的具体机制，李永芳等人利用心肌缺血复灌模型进行研究,预先用线粒体K+ATP(mito-KATP)通道阻断剂5羟基癸酸(5-hydroxydecanoate,5-HD)对大鼠进行处理,测定其活性氧水平。结果表明:异甜菊醇能有效保护心肌损伤，并有助于活性氧水平的降低,但这一效果会因为起初加入的5-HD而变得不显著。通过实验可知，上述效果与mito-KATP通道的开放及心肌活性氧含量的降低有一定相关性。
此外,经过李莲顺等人的实验研究再次证实了选择性mito-KATP阻断剂5-HD能够减弱异甜菊醇对心肌缺血再灌注损伤的保护,而5-HD对抗心律失常作用也有减弱效果，其具体机制还需进行下一步探究。
4、异甜菊醇的抗癌活性
隋晓辰[以斯替夫苷为原料,定向催化水解分子中的糖苷键或酯键制备异甜菊醇、甜菊醇及其他斯替夫苷系化合物，主要从抗癌活性方面开展实验。在浓度250ug/mL下,除了特定的细胞,甜菊醇和异甜菊醇对胃肠肝癌细胞存活可能两者都不到四分之一,通过继续的探究它们有望能够应用于抗癌药物。实验表明它们对肝癌细胞的抑制效果与浓度和时间的增长表现出正相关,且其相关性要明显高于五氟尿嘧啶,此外，研究发现通过比较两者的抑制效果，异甜菊醇的作用会更显著。
5、异甜菊醇的毒性
异甜菊醇可能是一种比甜菊苷急性毒性更小的成分，经许德义等人的研究发现,相较之下,异甜菊醇的降压效果更加明显。
异甜菊醇药物代谢
程庆通过UPLC-MS/MS联用技术,对异甜菊醇进行了快速准确的定量分析,并对大鼠及比格犬体内异甜菊醇的药代动力学进行了研究,并鉴定了其代谢物。结果表明,异甜菊醇可在大鼠体内代谢产生4种主要代谢物,在比格犬体内其代谢物主要为葡萄糖醛酸结合物。
张如洪等人进行了体外实验,即对SD大鼠离体肝灌流(ILP)进行异甜菊醇的初步药动学研究,观察其在大鼠肝脏内的代谢状况。研究发现其药代学特点主要表现为异甜菊醇会在肝脏中出现葡萄苷酸化的情况,这表明异甜菊醇消除的主要途径可能为肝脏代谢，其肾脏消除则基本可以忽略[1]。
参考文献
[1] 王豆,彭雯璐,王燕. 异甜菊醇药理活性研究进展[J]. 山东化工,2021,50(14):70-72. DOI:10.3969/j.issn.1008-021X.2021.14.028.