2011年2月,美国FDA批准Hologic公司研发的己酸孕酮注射剂(商品名:Makena)用于降低既往有单胎自发性早产史的单胎妊娠孕妇早产风险。这是首个被FDA批准用于此适应证的药物。此前，己酸羟孕酮曾以商品名Delalutin于1956年在美国获准上市,适应证包括先兆流产、体内激素水平失调等,但因商业原因于2000年撤市。早产存在诸多风险因素,目前,己酸孕酮的安全性和有效性数据仅来自既往单胎自发性早产史妇女中进行的试验,本品尚不能用于多胎妊娠或有其他早产风险,如高血压或感染的妇女。
药动学
药动学目前尚未评价本品推荐剂量250mg给药时的药动学性质。给未怀孕女性受试者单剂量肌内注射1000mg己酸孕酮时,体内血药浓度达峰时间(Tmax)为(4.6+1.7)天;Cmax为(27.8 +5.3)ug·L-1;消除半衰期为(7.8±3.0)天。每周1次给药,13周后血药浓度达(60.0±14)ug・L-1。本品可广泛地与血浆蛋白,包括清蛋白和皮质类固醇结合球蛋白结合。
体外研究表明:己酸孕酮可被人肝细胞代谢,经第I相和I相生物转化反应,包括还原反应、羟基化和共轭结合生成相应的代谢物,其中共轭结合物包括硫化物、葡萄糖醛酸化产物和乙酰化产物。其代谢主要由CYP3A4和CYP3A5介导,代谢过程中,其己酸基团始终保留。己酸孕酮共轭结合物和原药均可经尿和粪便排泄,且以共轭结合物为主。给10~12周孕龄妇女肌内注射本品后,测得其粪便和尿中药物的回收量分别达给药剂量的50%和30%[1]。
临床研究
一项多中心、随机、双育、安慰剂对照的临床试验考察了己酸孕酮对降低有既往单胎自发性早产史的单胎妊娠女性(年龄介于16~43岁)早产风险的安全性和有效性。人组前通过超声检查确定孕龄且无已知生长异常,剔除孕期接受肝素或黄体酮治疗、有血栓栓塞史以及罹患产科并发症,如高血压、癫痢等的孕妇。将463名孕妇随机分为己酸孕酮治疗组(n=310)和安慰剂组(n=153),开始给药时间在妊娠16周的第0天至20周的第6天期间,己酸孕酮用量为250mg(im),持续使用至37孕周或分娩。结果显示,己酸孕酮治疗组受试者在37、35、32周前分娩的比例分别为37.1%、21.3%和11.9%,安慰剂组相应比例分别为54.9%、30.7%和19.6%;与对其他孕龄评估的数据相比,32周孕龄以下的早产比例也不高。这些数据表明己酸孕酮可显著降低孕妇妊娠37周前分娩的比例。
研究人员从上述临床试验中出生及出院的348名婴儿中遴选出278名(己酸孕酮治疗组和安慰剂组分别为194名和84名)进行了随访,主要考察指标为年龄与发育进程问卷(ASQ)评分，评价包括交流能力、粗动作能力、精细动作能力、解决问题能力及个休/社会行为参数。结果显示,己酸孕酮治疗组和安慰剂组各项发育指标达发育延迟阈值的评分相似[1]。
药物不良反应
上述临床试验中,己酸孕酮治疗组流产率、死产率、新生儿死亡率分别为2.4%、2.0%和2.6%;安慰剂组相应比例分别为0%、1.3%和5.9%。鉴于己酸孕酮治疗组流产和死产率较高,该试验未对两组间婴儿总生存率进行差异分析。与安慰剂组相比, 己酸孕酮治疗组母体并发症,包括子痫前症或妊娠性高血压、妊娠性糖尿病和羊水过少的发生率更高(8.8%vs4.6%;5.6%vs4.6%;3.6%vs1.3%)。己酸孕酮治疗组和安慰剂组因不良反应而退出试验的患者比例分别为2.2%和2.6%。
该试验通过计算新生儿发病率与发病率的复合指数评估生产时出现的不良反应发生情况,评价依据为死亡或罹患呼吸窘迫综合征、支气管肺发育不良、3级或4级脑室内出血、败血症或坏死性小肠结肠炎,尽管己酸孕酮治疗组出现1种或1种以上上述事件的新生儿比例低于安慰剂组(11.9%vs17.2%),但不良反应的种类有限,两组间差异也无统计学意义[1]。
参考文献
[1] 用于降低早产风险的孕激素己酸羟孕酮[J]. 药学进展,2011,35(6):285-286.