利格列汀系二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase-IV，DPP-1V)抑制剂，主要用于结合饮食和体育锻炼控制成年2型糖尿病患者的 血糖水平。其作用机制是通过抑制DPPIV，减少胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的降解，增加GLP- 1的血浆浓度，改善餐后血糖控制，这是治疗2型糖尿病的新途径。8-溴-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮作为利格列汀的关键中间体，其合成研究越来越多，本文将介绍一种工艺简单，原料易得，环境友好，操作可控，收率及纯度较高，适合工业化生产的方法。
合成方法
在圆底烧瓶中加入4‑(甲氨基)‑1H‑咪唑‑5‑羧酰胺(3)12.61g(0.09mol，M＝140.15)和60ml无水乙醇，搅拌溶解，加入在恒压漏斗中加入无水甲酸 8.26g(0.12mol，M＝68.9)，加入催化剂HClO4‑SiO2 0.38g，将恒压漏斗中溶液缓慢滴加到反应瓶中，室温反应反应时间20min，TLC监测至反应完全，加入40％氢氧化钠水溶液调节至中性或弱酸性，过滤得滤液，固体回收，冰浴冷却充分析出固体，用冰乙醇洗涤，经真空干燥得化合物4，14.22g，收率95.12％，纯度99.9％，最大单杂0.01％。
取圆底烧瓶，加入无水乙酸钠8.53g(0.104mol，M＝82.03)和80ml冰乙酸，搅拌混合均匀，加入化合物413.3g(0.08mol，M＝166.14)，滴加溴15.34g(0.096mol，M＝159.81)， 滴加完毕后，搅拌升温至65℃左右，反应约3h。反应结束后，将反应体系冷却至室温，过滤，滤饼先用冰乙酸洗涤，再用冰水洗涤，干燥，得浅黄色固体化合物5即为8-溴-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮，18.33g，收率93.51％，纯度99.8％，最大单杂0.01％[1]。
应用
取反应瓶加入三乙胺10.6g(0.105mol，M＝101.19)和100ml DMF，再加入化合物8-溴-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮17.15g(0.07mol，M＝245.04)，搅拌混合均匀，滴加1‑溴‑2‑丁炔11.2g(0.084mol，M＝132.99)。滴加完毕后，室温条件下搅拌过夜，反应约10h，加入冰水充分搅拌，过滤。滤饼先用冰水洗涤，再用冰乙醇洗涤，干燥，得白色固体中间体III，19.62g，收率94.71％，纯度99 .9％，最大单杂0.01％[1]。
参考文献
[1] 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司,山东罗欣药业集团股份有限公司,山东裕欣药业有限公司. 一种降糖药利格列汀中间体的制备方法:CN202011558314.5[P]. 2021-04-20.