背景技术
奥匹卡朋（Ongentys）适用于帕金森病（PD）患者，用于左旋多巴/卡比多巴的辅助治疗，作为左旋多巴/多巴脱酶抑制剂（DDCI，如卡比多巴）的辅助治疗，以治疗出现末期现象不能稳定控制运动症状的帕金森病病人。
目前合成奥斯卡朋的技术路线主要以WO2013089573A1公开的合成工艺路线，在该合成路线中，反应液中的中间产物剩余量大于8%，因此在后续制备工艺中，需经至少3次精制才能达到标准（≤0.1%），进而使得精制过程造成大量中间产品的损失，且工艺繁琐、生产周期长需要15天，不适合工业化放大生产。
制备方法
S1、化合物1的制备
40.0g、0.2mol的2,5‑二氯‑4,6‑二甲基烟腈，36.0g、0.6mol的冰醋酸，400mL乙酸乙酯依次投入到1000mL三口瓶中，缓慢加入152.1g、0.6mol的质量百分数为30%过氧乙酸，搅拌均匀，加热到55°C反应8h。冷却至0℃析出大量固体，抽滤；滤饼转移至250mL三口瓶中，200mL加入纯化水搅拌1h，过滤，滤饼50°C干燥至恒重得到33.9g白色固体记为化合物1，收率79%，HPLC纯度99.1%，2,5‑二氯‑4,6‑二甲基烟腈剩余0.12%。
S2、化合物2的制备
30.0g、0.14mol的化合物1,240mL的乙醇,27.6g、0.42mol的质量百分数为50%的羟胺水溶液,依次投入到1000mL三口瓶中,搅拌升温至25°C反应16h,加入240mL水,冷却至10°C,搅拌1h,过滤,滤饼50°C干燥至恒重得到29.5g白色固体,即为化合物2,收率85%,HPLC纯度99.3%,化合物1剩余0.2%。
S3、化合物3的制备
19.9g、0.09mol的3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲酸,100mL二氯甲烷,0.2g的N,N-二甲基甲酰胺依次投入到250mL三口瓶中,加入17.8g、0.14mol的草酰氯搅拌均匀,加热到35°C反应2h。冷却至室温,30°C浓缩至无馏分滴下后停止浓缩,加入40mL的N,N-二甲基甲酰胺溶清后得酰氯N,N-二甲基甲酰胺溶液,备用。
将28.0g、0.11mol的化合物2,168mL的N,N-二甲基甲酰胺,33.3g、0.33mol的三乙胺依次投入到1L三口瓶中,搅拌降温至5°C,控温5~15°C滴加上述酰氯N,N-二甲基甲酰胺溶液,滴毕升温100°C反应5h。降至室温,滴加3mol/L盐酸624mL,有大量类白色固体析出,搅拌1h,过滤,滤饼使用乙醇淋洗,滤饼50°C干燥至恒重得到32.8g黄色固体,即为化合物3,收率82%,HPLC纯度98.9%;其中,3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲酸剩余0.1%,化合物2剩余0.15%。
S4、奥匹卡朋制备
30.0g、0.07mol的化合物3,0.9g的碘化钾投入到1000mL三口瓶中,加入300mL的乙腈搅拌降温至5°C,控温0~10°C缓慢加入12.3g、0.09mol的三氯化铝,加毕升温至20°C搅拌4h。降温至5°C,控温0~10°C向反应液中缓慢滴加100mL盐酸和500mL纯化水的混合液,滴毕控温5°C搅拌2h;过滤,滤饼使用150mL纯化水淋洗。
将上述滤饼及450mL的N,N-二甲基甲酰胺投入至1L三口瓶中,搅拌升温至85°C,搅拌至无明显固体剩余,滤液滴加600mL乙醇,滴毕降温至25°C搅拌2h,过滤。滤饼50°C干燥至恒重得到27.5g黄色固体即为奥匹卡朋,其红收率92%,HPLC纯度99.7%,化合物3剩余0.05%[1]。
临床疗效[2]
FERREIRA等进行了一项随机双盲安慰剂及活性药对照试验 （BIPARK Ⅰ）。试验纳入PD和剂末症状波动患者590例，年龄30~80 岁， 诊断为PD至少3年，Hoehu-Yahr为1 ~3 期。患者在同时应用L-dopa的基础上，随机分配至奥匹卡朋 5mg·d-1组、 25mg· d-1 组、50mg·d-1组，安慰剂组或恩他卡朋组，用药时间为14~15周。试验的主要评价指标为治疗结束后“关 ”状态（即肌强直运动不能状态）绝对时间的变化情况，经患者日记评定。结果表明，与治疗前比较，安慰剂组“关”状态时间平均减少56min，恩他卡朋组减少 96.3min， 奥匹卡朋5mg·d-1组减少91.3min，奥匹卡朋25mg·d-1组减少85.9min，奥匹卡朋50mg·d-1组减少116.8min，奥匹卡朋50mg·d-1组疗效显著优于安慰剂组（P=0.0015)，而且不劣效于恩他卡朋组（P=0.0051）。与安慰剂组比较，奥匹卡朋5mg·d-1 组和25mg·d-1组无显著差异。在次要评价指标，“关”状态时间下降至少1h的患者比例方面，奥匹卡朋25mg・d-1组(P=0.046)和50 mg・d-1组(P=0.001)明显高于安慰剂组。在“开”状态(即多动不安状态)时间增加至少1h的患者比例方面，奥匹卡朋50mg・d-1组(P=0.001)也明显高于安慰剂组。另外与安慰剂组和恩他卡朋组比较，在根据临床总体印象量表的改善(分别为P=0.0005和P=0.0070)和严重程度(分别为P=0.0008和P=0.0091)评估得分方面，奥匹卡朋50mg・d-1也有明显改善。
完成双盲试验后，有495例患者继续进行了为期1年的开放研究叼，安慰剂组和恩他卡朋组的患者转换至奥匹卡朋组治疗，所有患者首先按25mg·d-1的剂量治疗1周，然后根据患者的反应情况，分别按奥匹卡朋5、25或50mg・d-1的方案治疗或联合L-dopa，结果表明由安慰剂组(下降64.9min)或恩他卡朋组(下降39.9min)转换至奥匹卡朋的患者，“关”状态时间有明显地下降。该试验表明对于应用L-dopa治疗的PD和剂末症状波动患者，添加奥匹卡朋50mg・d-1后，可取得明显的治疗效果。
BIPARK II试验也为一项随机双盲安慰剂对照研究，纳入PD患者376例，随机分配至奥匹卡朋25、50mg・d-1组或安慰剂组。结果发现15周末在“关”状态时间下降方面，奥匹卡朋25mg·d-1组(下降1.7h)和50mg・d-1组(下降2.0h)都有较大幅度的下降，而且与安慰剂组(下降1.0h)比较，奥匹卡朋50mg・d-1组下降更显著(多下降54min,P=0.0084)。完成双盲期研究后，367例患者继续进行了为期1年的开放研究，安慰剂组的患者转换至奥匹卡朋组，患者接受奥匹卡朋25mg・d-1或50mg・d-1治疗，结果发现在“关”状态时间下降程度方面与双盲期一致。
不良反应在BIPARK I试验1中安慰剂组、恩他卡朋组、奥匹卡朋5mg・d-1组、奥匹卡朋25mg·d-1组和奥匹卡朋50 mg・d'组不良反应发生率分别为50%、57%、52%、55%和54%，最常见的不良反应表现为运动障碍(分别为5例、10例、17例、9例和18例)、失眠症(分别为1例、7例、2例、7例和7例)及便秘(分别3例、5例、4例、9例和7例)，严重不良反应分别出现6例、8例、4例、1例和4例。
将BIPARK I和BIPARK II综合分析发现，最常见的不良反应为运动障碍(奧匹卡朋组vs.安慰剂组为18.3%vs.6.2%)，便秘(5.7%vs.1.9%),失眠(5.1%vs.1.6%)和口干(4.7%vs.1.2%)。多数不良反应属轻、中度。在严重不良反应发生率方面，奥匹卡朋组为3.5%，安慰剂组为4.3%，无严重肝功能损伤事件发生。奥匹卡朋对ECG的影响无临床意义，与安慰剂组相比，实验室参数与ECG无组间差异。
参考文献
[1] 山东诺明康药物研究院有限公司. 一种奥匹卡朋及其制备方法:CN202511540130.9[P]. 2026-01-13.
[2] 杨君义. 治疗帕金森病新药:儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂奥匹卡朋[J]. 中国新药与临床杂志,2017,36(10):579-582. DOI:10.14109/j.cnki.xyylc.2017.10.003.