缬沙坦是新一代血管紧张素II受体拮抗剂中唯一的手性药物,临床上用于治疗高血压,具有药效高、半衰期长、副作用小,且对心、肝、肾等靶器官具有保护作用等特点,最新临床资料显示还可预防I型糖尿病发生。正由于缬沙坦的诸多优点,该产品目前已成为国内外治疗高血压的一线首选药物。作为沙坦类药物中的领军品种,缬沙坦在2010年的全球销售额已经超过100亿美元,随着2012年专利保护到期，其市场需求还将进一步预计近5年间,每年会以20%以上的速度增长。缬沙坦甲酯,化学名为N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸甲酯,是生产抗高血压药物缬沙坦的关键中间体,只需一步简单的脂水解反应,就可得到缬沙坦原料药。缬沙坦甲酯中间体的含量和成本水平,直接影响到缬沙坦原料药的质量、成本、以及药品安全性,和人民群众的医药卫生事业息息相关。
缬沙坦甲酯晶体是一种白色固体,稳定。易于运输,防止在运输,储存过程中异构化成D-缬沙坦甲酯。现有技术中以N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸甲酯经环合反应成四氮唑,其产物缬沙坦甲酯是粘稠油状物，容易异构化成D-缬沙坦甲酯,使得产品质量没有保证。目前,未发现有制备出缬沙坦甲酯晶体的报道。
制备方法
1、缬沙坦甲酯粗品的合成
在500ml四口烧瓶中加入50ml氯苯,40.65g(0.1mol)N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸甲酯(1),搅拌,升温至化合物溶解完全(约30℃左右),待溶解完全后,向其中加入6.5g(0.1mol)叠氮钠和9.6g(0.1mol)三甲胺盐酸盐和4.9g(0.03mol)三氯化铁，升温至110℃左右,回流反应20小时，HPLC跟踪测样，反应结束后,开始降温,向其中加入250ml,1000g/L的氢氧化钠碱溶液,分层，分出下层有机溶剂再回收利用,向水层滴加盐酸至pH值为1~2,用乙酸乙酯150ml萃取,静置,分去下层水层,用饱和食盐水洗涤有机层两次,有机层浓缩,得缬沙坦甲酯晶体,HPLC跟踪测样,产品纯度>90%,其中D-缬沙坦甲酯异构体<2%,收率>92%。
2、缬沙坦甲酯的精制
将上述制得的缬沙坦甲酯晶体粗品加入100ml甲苯中,搅拌升温至80℃,至固体完全溶解，停止加热,自然冷却至室温,再降温到0℃,保温2~5h,过滤得缬沙坦甲酯精制晶体。HPLC跟踪测样,产品纯度>98%,其中D-缬沙坦甲酯异构体<1%。
参考文献
[1] 江苏江神药物化学有限公司.一种高纯度缬沙坦甲酯晶体的生产工艺：中国，201010617085.X [P].2011‑05‑18.