二苯基氯甲基磷酸酯的反应信息

二苯基氯甲基磷酸酯英文：Dibenzyl chloromethyl phosphate，无色至浅黄色油状液体，不溶于水；易溶于甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯等有机溶剂，常温尚稳定，光照、高温下缓慢分解；含活泼氯甲基，易发生亲核取代。

反应信息

在一个50mL的双颈瓶中加入化合物A(200mg，0.56mmol)，无水DMF(5mL)，冰浴下加入叔丁醇钾(75mg，0.672mmol)，搅拌30分钟后再加入二苯基氯甲基磷酸酯(366mg，1.12mmol)，移入常温搅拌4h。加水，乙酸乙酯萃取三次，饱和NaCl溶液洗一次，无水硫酸钠 干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯混合溶剂洗脱)得334mg透明膏状固体(M‑1)，收率：92％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.91(q,J＝8.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.31‑7.26(m,11H),6.84‑6.82(m,2H),6.24(d,J＝11.6Hz,2H),4.97(d,J＝7.6Hz,4H),4.19(brs,1H),2.04‑1.67(m,14H)[1]。

(2-((1R)-1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基)甲基磷酸二苄酯的制备：将2-((1R)-1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯酚(化合物16)(1.0g，4.9mmol)溶于二氯 甲烷(5mL)中，依次加入四丁基溴化铵(0.32g，0.98mmol)和氢氧化钠(0.98g，24.5mmol)的水(5mL)溶液，搅拌均匀后，加入二苯基氯甲基磷酸酯33B(1.75g，5.4mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，室温搅拌8小时，向反应液中加入二氯甲烷(30mL)，用水(30mL×2)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯 (v/v)＝40:1)得到无水液体状的(2-((1R)-1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基)甲基磷酸二苄酯(化合物33)(1.07g，产率：45％)[2]。

(S)-((2-氯-3-((3,4-二甲基-2-氧代-7-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-4-氟苯氧基)甲基)磷酸二苄酯的制备：在0-5℃下在N2气氛下，在密封管中向(S)-1-(2-氯-6-氟-3-羟基苄基)-3,4-二甲基-2-氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酰胺(0.15g，0.29mmol)在无水DMF(3mL)的搅拌溶液中添加K2CO3(0.079g，0.58mmol)。然后15分钟后，添加二苯基氯甲基磷酸酯(0.113g，0.35mmol)，并将所得反应混合物在60℃下搅拌5小时。反应完成后(通过TLC和LCMS监测)，将其冷却至室温并倒入冷水中，并用EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压蒸发至干，得到标题化合物(0.165g，70％收率，纯度为95％)，为淡黄色固体状，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS m/z: 812.21[M+H][3]。

参考文献

[1] 中国医学科学院药物研究所. 靶向MmpL3的抗结核前药及其制备方法和用途:CN202411475006.4[P]. 2026-04-24.

[2] 四川海思科制药有限公司. 苯酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用:CN201480000451.3[P]. 2016-11-30.

[3] 克拉德夫制药有限公司. 人STING的小分子调节剂:CN201880054141.8[P]. 2020-05-08.